DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39043180
تاريخ النشر: 2024-07-22
المؤلف: Alba Simats وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تبحث الدراسة في الأمراض المصاحبة المزمنة التي تنشأ بعد السكتة الدماغية، مقترحة أن هذه قد تنبع من آلية مناعية مشتركة. تحدد الدراسة ذاكرة المناعة الفطرية المايلويدية كمساهم رئيسي في خلل وظائف الأعضاء البعيدة، وخاصة في القلب، بعد السكتة. باستخدام تسلسل الخلايا المفردة، لاحظ المؤلفون تغييرات مستمرة مؤيدة للالتهابات في وحيدات النواة والبلاعم عبر عدة أعضاء لمدة تصل إلى ثلاثة أشهر بعد الإصابة. كانت هذه التغييرات مرتبطة بتليف القلب وخلل الوظائف في كل من نماذج الفئران ومرضى السكتة.
تسلط الدراسة الضوء على الإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) كعامل حاسم يدفع التعديلات الجينية المرتبطة بذاكرة المناعة الفطرية. ومن الجدير بالذكر أن الباحثين أظهروا أن هذه التغييرات المناعية يمكن نقلها إلى الفئران الساذجة، مما يؤدي إلى خلل في وظائف القلب. من المهم أن التدخلات التي حيّدت IL-1β بعد السكتة أو منعت حركة وحيدات النواة المؤيدة للالتهابات باستخدام مثبط CCR2/5 منعت بشكل فعال خلل وظائف القلب. تشير النتائج إلى أن استهداف الاستجابات المناعية قد يقدم نهجًا جديدًا للوقاية الثانوية من الأمراض المصاحبة التي يتوسطها IL-1β بعد السكتة.
مقدمة
توضح مقدمة ورقة البحث الاستجابة الالتهابية النظامية التي تثيرها إصابات الدماغ الحادة، مع التركيز بشكل خاص على السكتة الدماغية الإقفارية، والتي تعد سببًا رئيسيًا للوفيات والإعاقات طويلة الأمد لدى البالغين. يبرز المؤلفون أن هذه الاستجابة تبدأ بإطلاق مواد مناعية من الخلايا النخرية، مما يؤدي إلى زيادة مستويات السيتوكينات في الدم وتغيرات في تكوين ووظيفة خلايا المناعة. بينما تم توثيق الاستجابات الالتهابية الحادة بشكل جيد، فإن الآثار المزمنة على المناعة النظامية بعد إصابة الدماغ لا تزال غير مستكشفة إلى حد كبير، مع اقتراح الدراسات الحالية تغييرات مستمرة في علامات الالتهاب الدائرية مثل الإنترلوكين (IL)-6، بروتين سي التفاعلي (CRP)، ومجموعة البروتينات عالية الحركة 1 (HMGB1).
يقترح المؤلفون أنه على غرار مفهوم “المناعة المدربة” التي لوحظت في الاستجابات المناعية الفطرية للعدوى، قد تؤدي إصابات الأنسجة المعقمة مثل السكتة إلى تغييرات طويلة الأمد في وظيفة المناعة. قد تسهم هذه الظاهرة في زيادة خطر الأمراض المصاحبة الثانوية، بما في ذلك ضعف الإدراك، والاكتئاب، والأحداث القلبية الوعائية، بعد السكتة. يؤكدون على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآليات الكامنة وراء هذه التغييرات المناعية المزمنة ودورها المحتمل في دفع المضاعفات بعد السكتة، مستندين إلى أوجه التشابه مع النتائج من حالات أخرى تظهر ذاكرة مناعية فطرية.
الطرق
توضح قسم الطرق في ورقة البحث نهجًا شاملاً للتحقيق في وظيفة القلب وعلم الأمراض في سياق السكتة. تفصل النماذج التجريبية المستخدمة، بما في ذلك نماذج انسداد الشرايين الدماغية المؤقتة والدائمة، وتقنيات مختلفة لإدارة الأدوية والمراقبة الفسيولوجية، مثل تخطيط صدى القلب، ورصد تخطيط القلب الكهربائي، ودراسات الفيزيولوجيا الكهربائية القلبية. كما يصف القسم منهجيات شاملة للتحليلات الخلوية والجزيئية، بما في ذلك تسلسل RNA للخلايا المفردة، وتسلسل mRNA الكمي، وتقنيات صبغ نسيجي متنوعة.
استخدمت الدراسة بيانات سريرية من ثلاثة مرضى سكتة دماغية تم تسجيلهم في اتحاد فشل القلب الناتج عن السكتة الدماغية (SICFAIL)، مع إجراء تقييمات متابعة عبر تخطيط صدى القلب عبر الصدر. تم حساب مقاييس رئيسية، مثل نسبة E/e’ لوظيفة الانبساط، وتم تعريف تدهور وظيفة الانبساط بزيادة كبيرة في هذه النسبة. تم الحصول على الموافقة الأخلاقية للدراسة، وتقدم الورقة معرفات لمختلف المواد والموارد المستخدمة طوال البحث، مما يضمن الشفافية وقابلية التكرار.
النتائج
تبحث الدراسة في خلل وظيفة القلب الانبساطية المزمنة الناتجة عن السكتة، باستخدام تخطيط صدى القلب دوبلر لتقييم وظيفة القلب. تكشف النتائج عن انخفاض مستمر في حجم البطين الأيسر (LV) في نهاية الانبساط، مما يشير إلى خلل مزمن في الانبساط، بينما تأثرت وظيفة الانقباض بشكل مؤقت فقط. يرتبط هذا الخلل بزيادة تليف القلب، المميز بارتفاع تليف LV بعد شهر من السكتة، والذي استمر لمدة ثلاثة أشهر. ومن الجدير بالذكر أن هذا التليف لم يكن مرتبطًا بخلل في وظائف الكلى أو تغييرات تشريحية كبيرة في القلب.
أظهر التحليل الإضافي زيادة في قابلية حدوث اضطرابات نظم الأذين في الفئران المصابة بالسكتة، والتي تعزى إلى زيادة الالتهاب القلبي والتليف. حددت الدراسة زيادة كبيرة في ترسب الكولاجين من النوع الأول وعدم تنظيم ألياف الكولاجين في المصفوفة خارج الخلوية (ECM) في قلوب المتأثرين بالسكتة. بالإضافة إلى ذلك، كانت نشاط ميتالوبروتيناز المصفوفة (MMP)، وخاصة MMP9، مرتفعة بشكل كبير، مصدرها بشكل أساسي البلاعم القلبية. تم تأكيد الأهمية الانتقالية من خلال الملاحظات في مرضى السكتة، الذين أظهروا أنماطًا مماثلة من زيادة ترسب ECM وتسلل وحيدات النواة، إلى جانب ارتفاع تعبير MMP9. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج التأثير الضار للسكتة على صحة القلب، مع تسليط الضوء على دور ديناميات وحيدات النواة/البلاعم وإعادة تشكيل ECM في خلل وظائف القلب بعد السكتة.
المناقشة
تسلط الدراسة الضوء على التغييرات الالتهابية طويلة الأمد في وحيدات النواة/البلاعم النظامية بعد السكتة الدماغية الإقفارية، مع التأكيد على دور IL-1β في تحفيز ذاكرة المناعة الفطرية. كشفت تحليل شامل لتسلسل RNA للخلايا المفردة أن السكتة تؤدي إلى تغييرات مؤيدة للالتهابات مستمرة في الخلايا المايلويدية، وخاصة في وحيدات النواة/البلاعم، والتي تميزت بزيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بمسارات الإشارات الالتهابية. ومن الجدير بالذكر أنه تم تحديد مجموعة متميزة من وحيدات النواة عالية Ly6C في القلب، مما يشير إلى أن السكتة تعزز تجنيدها وتمايزها اللاحق إلى بلاعم مقيمة في الأنسجة، مما يسهم في تليف القلب وخلل الوظائف.
توضح الدراسة أيضًا أن هذه التغييرات بعد السكتة في قسم المايلويد ليست مجرد عابرة ولكنها مستدامة، مع استمرار التغيرات في كثافة الخلايا ونشاطها في نخاع العظام (BM) لعدة أشهر. تشير النتائج إلى أن إعادة برمجة الخلايا المايلويدية جينيًا، المدفوعة بـ IL-1β، تكمن وراء ذاكرة المناعة المدربة الملاحظة، مما يعزز الاستجابة الالتهابية ويساهم في المضاعفات القلبية الثانوية بعد السكتة. من المهم أن استراتيجيات العلاج التي تستهدف هجرة الخلايا المايلويدية المؤيدة للالتهابات، مثل استخدام مضادات مستقبلات الكيموكين C-C، تظهر وعدًا في التخفيف من خلل وظائف القلب، مما يبرز الإمكانية للتطبيقات الانتقالية في إدارة السكتة.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود تستدعي الاعتبار. بينما تحدد الإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) كوسيط رئيسي للمناعة المدربة وارتباطها بعلم أمراض القلب بعد السكتة، لا تقيم البحث عمومية مسار IL-1β إلى سيناريوهات إصابة الأنسجة الحادة الأخرى أو العدوى. علاوة على ذلك، لا تزال الآليات الجزيئية الدقيقة التي من خلالها يحفز IL-1β التعديلات الجينية ويعدل تكوين الدم غير مفهومة بشكل كاف، خاصة فيما يتعلق بالعمليات داخل الخلوية والأثر المحتمل على هيكل نخاع العظام (BM) وتفاعلات خلايا الجذعية الدموية (HSC) مع خلايا الدعامة.
بالإضافة إلى ذلك، لا تزال الآثار طويلة الأمد للسكتة على تكوين الدم والمناعة المدربة في البشر غير محددة. تتطلب نتائج الدراسة المتعلقة بخلل الانبساط وتليف القلب المتأخر بعد السكتة التحقق من خلال تجارب سريرية مستقبلية تشمل البشر. لم يتم استكشاف الرابط الميكانيكي المحتمل بين خلل الانقباض المبكر وخلل الانبساط اللاحق. على الرغم من أن البحث لم يجد دليلًا مباشرًا على تغييرات في الجهاز العصبي الذاتي تؤثر على المناعة المدربة بعد السكتة أو خلل الانبساط المزمن، إلا أنه يعترف بإمكانية أن يؤثر الجهاز العصبي الذاتي على تكوين الدم وإعادة تشكيل الهيكل في خلايا الدعامة في نخاع العظام أو غيرها من أقسام المناعة، مما قد يؤثر بشكل غير مباشر على النمط الظاهري المزمن الملاحظ بعد السكتة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39043180
Publication Date: 2024-07-22
Author(s): Alba Simats et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The research investigates the chronic comorbidities that arise following a stroke, positing that these may stem from a shared immunological mechanism. The study identifies myeloid innate immune memory as a significant contributor to remote organ dysfunction, particularly in the heart, after stroke. Utilizing single-cell sequencing, the authors observed persistent pro-inflammatory alterations in monocytes and macrophages across multiple organs for up to three months post-injury. These changes were linked to cardiac fibrosis and dysfunction in both murine models and stroke patients.
The study highlights interleukin-1 beta (IL-1β) as a crucial factor driving epigenetic modifications associated with innate immune memory. Notably, the researchers demonstrated that these immune changes could be transferred to naive mice, resulting in cardiac dysfunction. Importantly, interventions that neutralized post-stroke IL-1β or inhibited pro-inflammatory monocyte trafficking using a CCR2/5 inhibitor effectively prevented cardiac dysfunction. The findings suggest that targeting immune responses may offer a novel approach for the secondary prevention of IL-1β-mediated comorbidities following stroke.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the systemic inflammatory response triggered by acute brain injuries, particularly focusing on ischemic stroke, which is a significant cause of mortality and long-term disabilities in adults. The authors highlight that this response is initiated by the release of immunogenic alarmins from necrotic cells, leading to increased blood cytokine levels and alterations in immune cell composition and function. While acute inflammatory responses are well-documented, the chronic effects on systemic immunity following brain injury remain largely unexplored, with existing studies suggesting persistent changes in circulating inflammatory markers such as interleukin (IL)-6, C-reactive protein (CRP), and high-mobility group box 1 (HMGB1).
The authors propose that similar to the concept of “trained immunity” observed in innate immune responses to infections, sterile tissue injuries like stroke may induce long-term changes in immune function. This phenomenon could contribute to the heightened risk of secondary comorbidities, including cognitive impairment, depression, and cardiovascular events, following stroke. They emphasize the need for further investigation into the mechanisms underlying these chronic immunological changes and their potential role in driving post-stroke complications, drawing parallels with findings from other conditions that exhibit innate immune memory.
Methods
The methods section of the research paper outlines a comprehensive approach to investigating cardiac function and pathology in the context of stroke. It details the experimental models employed, including transient and permanent cerebral artery occlusion models, and various techniques for drug administration and physiological monitoring, such as echocardiography, ECG telemetry, and cardiac electrophysiology studies. The section also describes extensive methodologies for cellular and molecular analyses, including single-cell RNA sequencing, bulk mRNA sequencing, and various histological staining techniques.
The study utilized clinical data from three stroke patients enrolled in the Stroke Induced Cardiac FAILure (SICFAIL) consortium, with follow-up assessments conducted via transthoracic echocardiography. Key metrics, such as the E/e’ ratio for diastolic function, were calculated, and worsening diastolic function was defined by a significant increase in this ratio. Ethical approval for the study was obtained, and the paper provides identifiers for various reagents and resources used throughout the research, ensuring transparency and reproducibility.
Results
The study investigates the chronic cardiac diastolic dysfunction resulting from stroke, utilizing Doppler echocardiography to assess cardiac function. The findings reveal a persistent reduction in end-diastolic left ventricle (LV) volume, indicating chronic diastolic dysfunction, while systolic function was only transiently affected. This dysfunction correlates with increased cardiac fibrosis, characterized by elevated LV fibrosis one month post-stroke, which persisted at three months. Notably, this fibrosis was not linked to renal dysfunction or significant anatomical changes in the heart.
Further analysis demonstrated an increased inducibility of atrial arrhythmias in stroke mice, attributed to heightened cardiac inflammation and fibrosis. The study identified a significant increase in type I collagen deposition and disorganization of collagen fibers in the extracellular matrix (ECM) of stroke-affected hearts. Additionally, matrix metalloproteinase (MMP) activity, particularly MMP9, was significantly elevated, primarily sourced from cardiac macrophages. The translational relevance was confirmed through observations in stroke patients, who exhibited similar patterns of increased ECM deposition and monocyte infiltration, alongside elevated MMP9 expression. Overall, these results underscore the detrimental impact of stroke on cardiac health, highlighting the role of monocyte/macrophage dynamics and ECM remodeling in post-stroke cardiac dysfunction.
Discussion
The research highlights the long-term inflammatory changes in systemic monocytes/macrophages following ischemic stroke, emphasizing the role of IL-1β in inducing innate immune memory. A comprehensive single-cell mRNA sequencing analysis revealed that stroke leads to persistent pro-inflammatory changes in myeloid cells, particularly in monocytes/macrophages, which were characterized by the upregulation of genes associated with inflammatory signaling pathways. Notably, a distinct population of Ly6C high monocytes was identified in the heart, suggesting that stroke promotes their recruitment and subsequent differentiation into tissue-resident macrophages, contributing to cardiac fibrosis and dysfunction.
The study further elucidates that these post-stroke changes in the myeloid compartment are not merely transient but are sustained, with alterations in bone marrow (BM) cellularity and function persisting for months. The findings indicate that the epigenetic reprogramming of myeloid cells, driven by IL-1β, underlies the observed trained immunity, which enhances the inflammatory response and contributes to secondary cardiac complications post-stroke. Importantly, therapeutic strategies targeting the migration of pro-inflammatory myeloid cells, such as the use of C-C chemokine receptor antagonists, show promise in mitigating cardiac dysfunction, highlighting the potential for translational applications in stroke management.
Limitations
The study presents several limitations that warrant consideration. While it identifies interleukin-1 beta (IL-1β) as a key mediator of trained immunity and its relevance to cardiac pathology following stroke, the research does not assess the generalizability of the IL-1β-mediated pathway to other acute tissue injury or infection scenarios. Furthermore, the precise molecular mechanisms through which IL-1β induces epigenetic alterations and modifies hematopoiesis remain inadequately understood, particularly regarding intracellular processes and the potential impact on bone marrow (BM) structure and hematopoietic stem cell (HSC) interactions with stromal cells.
Additionally, the long-term effects of stroke on myelopoiesis and trained immunity in humans are yet to be determined. The study’s findings related to diastolic dysfunction and delayed cardiac fibrosis post-stroke require validation through prospective clinical trials involving human subjects. The potential mechanistic link between early systolic dysfunction and subsequent diastolic dysfunction has not been explored. Although the research did not find direct evidence of autonomic nervous system changes affecting post-stroke trained immunity or chronic diastolic dysfunction, it acknowledges the possibility that the autonomic nervous system may influence myelopoiesis and structural remodeling in BM stromal cells or other immune compartments, which could indirectly affect the observed chronic post-stroke phenotype.