DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1697854
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41415271
تاريخ النشر: 2025-12-03
المؤلف: Aleksandra Szredzka وآخرون
الموضوع الرئيسي: إيقاع الساعة البيولوجية والميلاتونين
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على الدور الهام للإيقاعات اليومية في تنظيم المناعة التكيفية، وخاصة في تطوير ووظيفة الخلايا اللمفاوية T و B. تتأثر هذه الخلايا المناعية بجينات الساعة الأساسية مثل Bmal1 و Clock و Per1/2 و Cry1/2، التي تعدل عمليات مختلفة بما في ذلك التمايز والهجرة والتفعيل. يؤثر التنظيم اليومي على إعادة دوران الخلايا اللمفاوية، واستجابة المستضد، وتمايز خلايا T CD4+ إلى مجموعات فرعية محددة (Th1 و Th2 و Th17 أو Treg) بناءً على مسارات الإشارات حسب الوقت من اليوم. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في هذه الإيقاعات، سواء بسبب عوامل وراثية أو تأثيرات بيئية مثل العمل بنظام المناوبة، إلى خلل في المناعة، وزيادة في المناعة الذاتية، وضعف الاستجابة للقاحات والعلاج المناعي للسرطان.
تؤكد اتجاهات البحث المستقبلية على الحاجة إلى فهم أعمق للتفاعلات الجزيئية بين المنظمين اليوميين ومسارات الأيض، بالإضافة إلى تطوير مؤشرات حيوية يومية لتخصيص استراتيجيات العلاج. يُوصى باستخدام تقنيات متقدمة مثل تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة وكرونوترانسكريبتوميكس لرسم خريطة هذه التفاعلات. بالإضافة إلى ذلك، يتم الإشارة إلى إمكانية العوامل الدوائية التي تستهدف المنظمين اليوميين، مثل المحفزات REV-ERB ونظائر الميلاتونين، مع وجود تجارب سريرية جارية لتقييم فعاليتها وسلامتها. بشكل عام، يقدم دمج علم الإيقاعات اليومية في علم المناعة فرصًا لتعزيز صحة المناعة وتحسين توقيت العلاج، على الرغم من أن الاعتبار الدقيق للاختلافات الفردية والآثار الجانبية المحتملة أمر ضروري للتطبيقات السريرية المستقبلية.
مقدمة
الإيقاعات اليومية هي دورات داخلية تستمر 24 ساعة تمكن الكائنات الحية من التكيف مع التغيرات البيئية المرتبطة بالنهار والليل، وتنظم وظائف فسيولوجية مختلفة مثل النوم والأيض والاستجابات المناعية. في الثدييات، تقع الساعة البيولوجية المركزية في النواة فوق التصالبية (SCN)، التي تدمج المحفزات الخارجية (مثل الضوء ودرجة الحرارة) مع الإشارات الداخلية (مثل الهرمونات) لمزامنة وظائف الجسم. بالإضافة إلى ذلك، توجد ساعات محيطية في جميع خلايا الجسم تقريبًا، والتي، على الرغم من اعتمادها على SCN، يمكن أن تنظم تعبير الجينات الإيقاعي بشكل مستقل.
تخضع وجود الإيقاعات اليومية لجينات “الساعة” المحددة، حيث تم تحديد الجين الأول وهو جين الفترة (per) في *Drosophila melanogaster*، تلاه جين Clock في الفئران. تشمل الجينات المهمة الأخرى جين ARNT-like 1 (bmal1) وجين الكريبتوكروما (cry). تتضمن الآلية الأساسية للإيقاعات اليومية حلقة تغذية راجعة موضحة بشكل رئيسي من خلال التفاعل بين بروتينات CLOCK و BMAL1، التي تنشط نسخ جينات per و cry. تتراكم بروتينات PER و CRY الناتجة، تشكل ديمر، وتثبط تعبيرها الخاص من خلال التفاعل مع مركب CLOCK-BMAL1 في النواة. يتم تنظيم هذه العملية من خلال تحلل PER و CRY، مما يسمح بإعادة بدء الدورة، وبالتالي الحفاظ على التعبير الإيقاعي لهذه الجينات.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على العلاقة المعقدة بين الإيقاعات اليومية والجهاز المناعي، مع التأكيد على كيفية تأثير الساعات البيولوجية على نشاط الخلايا المناعية ووظيفتها. في البداية، كانت الأبحاث تركز على العمليات الفسيولوجية، وقد كشفت أن الخلايا المناعية، وخاصة الخلايا الفطرية مثل البلعميات والعدلات، تظهر سلوكيات إيقاعية خاصة بها مستقلة عن الساعة البيولوجية المركزية. بشكل ملحوظ، تظهر البلعميات زيادة في النشاط البلعمي وإفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب خلال مرحلة الراحة، مما يتوافق مع زيادة التعبير عن مستقبلات التعرف على الأنماط مثل مستقبل Toll-مثل 9 (TLR9). وهذا يشير إلى أن التنظيم اليومي يعزز بدء واستجابة الجهاز المناعي.
تظهر التحقيقات الإضافية في وظيفة خلايا T أن الإيقاعات اليومية تؤثر بشكل كبير على تنشيط خلايا T وتمايزها وهجرتها. تعدل جينات الساعة الأساسية، مثل $bmal1$ و $per$، مسارات الإشارات الرئيسية والعمليات الأيضية، مما يؤثر على استجابات خلايا T للمستضدات. على سبيل المثال، يضمن التعبير الإيقاعي عن المستقبلات المعنية في حركة خلايا T استجابات مناعية مثالية خلال فترات زيادة التعرض للعوامل الممرضة. تؤدي اضطرابات الإيقاعات اليومية، سواء من خلال عوامل بيئية أو تغييرات وراثية، إلى خلل في المناعة، يتميز بضعف تنشيط خلايا T وزيادة القابلية للحالات المناعية الذاتية. بشكل عام، فإن فهم هذه التأثيرات الإيقاعية أمر حاسم لتطوير استراتيجيات لتعزيز فعالية اللقاحات وتحسين الاستجابات المناعية في سياقات سريرية مختلفة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1697854
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41415271
Publication Date: 2025-12-03
Author(s): Aleksandra Szredzka et al.
Primary Topic: Circadian rhythm and melatonin
Overview
The research highlights the significant role of circadian rhythms in regulating adaptive immunity, particularly in the development and function of T and B lymphocytes. These immune cells are influenced by core clock genes such as Bmal1, Clock, Per1/2, and Cry1/2, which modulate various processes including differentiation, migration, and activation. Circadian regulation affects lymphocyte recirculation, antigen responsiveness, and the differentiation of CD4+ T cells into specific subsets (Th1, Th2, Th17, or Treg) based on time-of-day signaling pathways. Disruptions to these rhythms, whether due to genetic factors or environmental influences like shift work, can lead to immune dysfunction, increased autoimmunity, and impaired responses to vaccines and cancer immunotherapies.
Future research directions emphasize the need for a deeper understanding of the molecular interactions between circadian regulators and metabolic pathways, as well as the development of circadian biomarkers to personalize therapeutic strategies. Advanced technologies such as single-cell RNA sequencing and chronotranscriptomics are recommended for mapping these interactions. Additionally, the potential of pharmacological agents targeting circadian regulators, such as REV-ERB agonists and melatonin analogs, is noted, with ongoing clinical trials assessing their efficacy and safety. Overall, integrating circadian biology into immunology presents opportunities to enhance immune health and optimize treatment timing, although careful consideration of individual variability and potential adverse effects is essential for future clinical applications.
Introduction
Circadian rhythms are intrinsic 24-hour cycles that enable organisms to adapt to the environmental changes associated with day and night, regulating various physiological functions such as sleep, metabolism, and immune responses. In mammals, the central circadian clock is located in the suprachiasmatic nucleus (SCN), which integrates external stimuli (e.g., light and temperature) with internal signals (e.g., hormones) to synchronize bodily functions. Additionally, peripheral clocks exist in nearly all body cells, which, while dependent on the SCN, can independently regulate rhythmic gene expression.
The existence of circadian rhythms is governed by specific “clock genes,” with the first identified being the period (per) gene in *Drosophila melanogaster*, followed by the Clock gene in mice. Other significant genes include brain and muscle ARNT-like 1 (bmal1) and cryptochrome (cry). The core mechanism of circadian rhythms involves a feedback loop primarily illustrated by the interaction between the CLOCK and BMAL1 proteins, which activate the transcription of per and cry genes. The resulting PER and CRY proteins accumulate, form a dimer, and inhibit their own expression by interacting with the CLOCK-BMAL1 complex in the nucleus. This process is regulated by the degradation of PER and CRY, allowing the cycle to restart, thereby maintaining the rhythmic expression of these genes.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate relationship between circadian rhythms and the immune system, emphasizing how biological clocks influence immune cell activity and function. Initially focused on physiological processes, research has revealed that immune cells, particularly innate ones like macrophages and neutrophils, exhibit their own rhythmic behaviors independent of the central biological clock. Notably, macrophages show increased phagocytic activity and pro-inflammatory cytokine secretion during the resting phase, correlating with heightened expression of pattern recognition receptors such as Toll-like receptor 9 (TLR9). This suggests that circadian regulation enhances the immune response’s initiation and amplification.
Further investigations into T cell function reveal that circadian rhythms significantly impact T cell activation, differentiation, and migration. Core clock genes, such as $bmal1$ and $per$, modulate key signaling pathways and metabolic processes, influencing T cell responses to antigens. For instance, the rhythmic expression of receptors involved in T cell trafficking ensures optimal immune responses during periods of heightened pathogen exposure. Disruption of circadian rhythms, whether through environmental factors or genetic alterations, leads to immune dysregulation, characterized by impaired T cell activation and increased susceptibility to autoimmune conditions. Overall, understanding these circadian influences is crucial for developing strategies to enhance vaccination efficacy and improve immune responses in various clinical contexts.