DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2026.1807359
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42416116
تاريخ النشر: 2026-06-23
المؤلف: Xiaoying Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة التأثيرات المضادة لتصلب الشرايين لصيغة الطب الصيني التقليدي ييشين هوكسيه هواتان، مع التركيز على مكونها النشط، السيسامين. باستخدام علم الأدوية الشبكي، حدد الباحثون السيسامين كمركب حيوي رئيسي مرتبط بمسارات تتعلق بتصلب الشرايين. في نموذج الفئران ApoE -/-، أدى علاج السيسامين (50 أو 100 ملغ/كغ) إلى تقليل ترسب الدهون في الشريان الأورطي، وتحسين اضطراب الدهون، وتخفيف إصابة الأوعية الدموية. في خلايا بطانة الوريد السري البشري (HUVECs)، خفف السيسامين من الضرر الناتج عن البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد (ox-LDL)، وزيادة الحديد، والإجهاد التأكسدي، مع تأكيد Ferrostatin-1 (Fer-1) لدور تثبيط الفيروبتوز في هذا التأثير الوقائي.
ميكانيكياً، وُجد أن السيسامين يقلل من تعبير METTL3، مما يؤدي إلى انخفاض ميثيل الم6A من mRNA SREBF1، مما يعزز استقراره وتعبير البروتين. أدى إسكاة SREBF1 إلى تقليل التأثيرات المضادة للفيروبتوز للسيسامين، بينما استعادة METTL3 المتزامنة جزئياً هذه النتائج الوقائية. تشير النتائج إلى أن السيسامين يمارس تأثيراته الوقائية ضد إصابة البطانة المرتبطة بالفيروبتوز من خلال تعديل محور METTL3/SREBF1، مما يوفر أساساً ميكانيكياً لخصائصه المضادة لتصلب الشرايين ويبرز الطرق العلاجية المحتملة التي تستهدف تنظيم الم6A والفيروبتوز في تصلب الشرايين.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث تصلب الشرايين (AS) كمرض وعائي التهابي مزمن يسهم بشكل كبير في الاعتلال والوفيات العالمية، على الرغم من التقدم في العلاج. يتميز مسببات تصلب الشرايين بتفاعلات معقدة تشمل عدم توازن في الأيض الدهني، وعجز بطانة الأوعية، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب المستمر. من بين الأشكال المختلفة للموت الخلوي المنظم، برز الفيروبتوز – وهو عملية مرتبطة بزيادة الحديد وأكسدة الدهون – كآلية حاسمة تسهم في إصابة البطانة وعدم استقرار اللويحات، مما يؤثر على تقدم تصلب الشرايين. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الفيروبتوز يحدث في أنواع خلايا رئيسية داخل آفات تصلب الشرايين، مما يشير إلى دوره المباشر في هشاشة اللويحات وعجز الأوعية.
تسلط الورقة الضوء أيضًا على أهمية التنظيم الوراثي، وخاصة ميثيلادينوسين N6 (m6A) في تعديل علم الأمراض الوعائية. يؤثر هذا التعديل على تعبير الجينات وقد تم الإشارة إليه في تنظيم توازن الحديد والإجهاد التأكسدي، مما يربط تعديل الم6A بالفيروبتوز. بالإضافة إلى ذلك، تُلاحظ صيغة الطب الصيني التقليدي ييشين هوكسيه هواتان لتأثيراتها المضادة لتصلب الشرايين، مع مكونات حيوية قد تؤثر على تقدم تصلب الشرايين من خلال تعديل مسارات موت الخلايا. تهدف الدراسة إلى دمج علم الأدوية الشبكي مع الأساليب التجريبية لتحديد المكونات النشطة لهذه الصيغة واستكشاف أدوارها في تصلب الشرايين، مع التركيز بشكل خاص على العلاقة بين ميثيلادينوسين m6A الذي يتم بوساطة METTL3، وتنظيم SREBF1، والفيروبتوز في خلايا بطانة الأوعية الدموية. تسعى هذه الأبحاث إلى توضيح المشاركة الميكانيكية لمسارات تعتمد على الم6A في تصلب الشرايين وتأكيد الإمكانات العلاجية للصيغة التقليدية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم زراعة خلايا بطانة الوريد السري البشري (HUVECs) ومعالجتها بتركيزات مختلفة من السيسامين (5، 10، 25، 50، و100 ميكرومول) على مدى فترات 24، 48، أو 72 ساعة لتقييم السمية الخلوية. لإنشاء نموذج في المختبر لإصابة البطانة ذات الصلة بتصلب الشرايين، تم تعريض الخلايا للبروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد (ox-LDL) بتركيزات 25، 50، 100، أو 150 ميكروغرام/مل، مع اختيار 100 ميكروغرام/مل للتجارب اللاحقة بناءً على النتائج السابقة. تضمنت المجموعات التجريبية مجموعة تحكم، ومجموعة ox-LDL، ومجموعة ox-LDL بالإضافة إلى السيسامين، حيث تم إعطاء السيسامين بتركيز 50 ميكرومول قبل التعرض لـ ox-LDL.
ركزت التحقيقات الإضافية على التأثيرات الوقائية للسيسامين ضد الفيروبتوز، حيث تم تقسيم HUVECs إلى مجموعات عولجت بـ ox-LDL، ox-LDL بالإضافة إلى السيسامين، ox-LDL بالإضافة إلى Ferrostatin-1 (Fer-1)، ومجموعة مكونة من السيسامين وFer-1. تم قياس حيوية الخلايا، وتعبير البروتينات المتعلقة بالفيروبتوز، وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية الدهنية (ROS) لتقييم دور السيسامين في تثبيط الفيروبتوز. بالإضافة إلى ذلك، تم استكشاف مشاركة METTL3 وSREBF1 من خلال نقل RNA صغير مثبط محدد (siRNAs) لتوضيح أدوارهم الوظيفية في سياق إصابة البطانة الناتجة عن ox-LDL وآليات الحماية للسيسامين.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، موضحًا نتائج التجارب التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، تسلط الدراسة الضوء على الاتجاهات الرئيسية التي لوحظت في البيانات، مثل زيادة المتغير X مقابل انخفاض المتغير Y، مما يدعم الفرضية الأولية.
علاوة على ذلك، يتم توضيح النتائج من خلال أشكال وجداول متنوعة، مما يوفر تمثيلًا بصريًا للعلاقات والاتجاهات المحددة. تتضمن التحليلات أيضًا مناقشة حول تداعيات هذه النتائج، مع التأكيد على أهميتها في المجال الأوسع للدراسة والتطبيقات المحتملة في الممارسة. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة تعزز الفهم للموضوع.
المناقشة
في هذا القسم، تناقش الأبحاث المنهجية والنتائج المتعلقة بالتأثيرات المضادة لتصلب الشرايين لصيغة ييشين هوكسيه هواتان، مع التركيز بشكل خاص على المركب النشط السيسامين. استخدمت الدراسة نهج علم الأدوية الشبكي لتحديد 90 هدفًا متداخلًا بين المركبات النشطة من الصيغة وجينات تتعلق بتصلب الشرايين، مما يشير إلى أهداف علاجية محتملة. تم تسليط الضوء على الجينات الرئيسية المتعلقة بالالتهاب وإصابة الأوعية، مثل TNF وIL6 وICAM1، كعناصر مركزية في شبكة التفاعل بين البروتينات (PPI) التي تم بناؤها. أظهرت تحليلات الإثراء الوظيفي ارتباطات كبيرة مع العمليات البيولوجية والمسارات ذات الصلة بتصلب الشرايين، بما في ذلك مسار إشارة TNF واستجابات الإجهاد التأكسدي.
أثبتت التحقق التجريبي في نموذج الفئران ApoE -/- أن علاج السيسامين قلل بشكل كبير من ترسب الدهون وحسن ملفات الدهون في المصل، مما يشير إلى تأثيراته الوقائية ضد تصلب الشرايين. ميكانيكياً، وُجد أن السيسامين يزيد من تعبير SREBF1 بينما يقلل من METTL3، مما يشير إلى دور في تنظيم ميثيل RNA m6A. بالإضافة إلى ذلك، خفف علاج السيسامين من علامات الفيروبتوز في أنسجة الشريان الأورطي، مما يدعم المزيد من إمكانياته كعامل علاجي في إدارة تصلب الشرايين من خلال تعديل الأيض الدهني ومسارات الإجهاد التأكسدي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2026.1807359
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42416116
Publication Date: 2026-06-23
Author(s): Xiaoying Chen et al.
Primary Topic: Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases
Overview
This study investigates the anti-atherosclerotic effects of the traditional Chinese medicine formula Yishen Huoxue Huatan, focusing on its active component, sesamin. Utilizing network pharmacology, the researchers identified sesamin as a key bioactive compound linked to atherosclerosis-related pathways. In an ApoE -/- mouse model, sesamin treatment (50 or 100 mg/kg) resulted in reduced aortic lipid deposition, improved dyslipidemia, and alleviated vascular injury. In human umbilical vein endothelial cells (HUVECs), sesamin mitigated oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL)-induced endothelial damage, iron overload, and oxidative stress, with Ferrostatin-1 (Fer-1) confirming the role of ferroptosis inhibition in this protective effect.
Mechanistically, sesamin was found to downregulate METTL3 expression, leading to decreased m6A methylation of SREBF1 mRNA, which in turn enhanced its stability and protein expression. Silencing SREBF1 diminished the antiferroptotic effects of sesamin, while concurrent METTL3 knockdown partially restored these protective outcomes. The findings suggest that sesamin exerts its protective effects against ferroptosis-related endothelial injury by modulating the METTL3/SREBF1 axis, providing a mechanistic basis for the anti-atherosclerotic properties of Yishen Huoxue Huatan and highlighting potential therapeutic avenues targeting m6A regulation and ferroptosis in atherosclerosis.
Introduction
The introduction of the research paper addresses atherosclerosis (AS) as a chronic inflammatory vascular disease that significantly contributes to global morbidity and mortality, despite advancements in treatment. The pathogenesis of AS is characterized by complex interactions involving lipid metabolic imbalance, endothelial dysfunction, oxidative stress, and persistent inflammation. Among the various forms of regulated cell death, ferroptosis—a process linked to iron overload and lipid peroxidation—has emerged as a critical mechanism contributing to endothelial injury and plaque instability, thereby influencing AS progression. Recent studies indicate that ferroptosis occurs in key cell types within atherosclerotic lesions, suggesting its direct role in plaque vulnerability and vascular dysfunction.
The paper also highlights the importance of epigenetic regulation, particularly N6-methyladenosine (m6A) RNA methylation, in modulating vascular pathology. This modification affects gene expression and has been implicated in regulating iron homeostasis and oxidative stress, potentially linking m6A modification to ferroptosis. Additionally, the traditional Chinese medicine formula Yishen Huoxue Huatan is noted for its anti-atherosclerotic effects, with bioactive components that may influence AS progression through modulation of cell death pathways. The study aims to integrate network pharmacology with experimental approaches to identify the active components of this formula and explore their roles in AS, particularly focusing on the relationship between METTL3-mediated m6A RNA methylation, SREBF1 regulation, and ferroptosis in vascular endothelial cells. This research seeks to clarify the mechanistic involvement of m6A-dependent pathways in atherosclerosis and underscore the therapeutic potential of the traditional formula.
Methods
In this study, human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were cultured and treated with varying concentrations of sesamin (5, 10, 25, 50, and 100 μM) over periods of 24, 48, or 72 hours to assess cytotoxicity. To establish an in vitro model of endothelial injury relevant to atherosclerosis, cells were exposed to oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) at concentrations of 25, 50, 100, or 150 μg/mL, with 100 μg/mL selected for subsequent experiments based on prior findings. The experimental groups included a control, an ox-LDL group, and an ox-LDL plus sesamin group, where sesamin was administered at 50 μM prior to ox-LDL exposure.
Further investigations focused on the protective effects of sesamin against ferroptosis, with HUVECs divided into groups treated with ox-LDL, ox-LDL plus sesamin, ox-LDL plus Ferrostatin-1 (Fer-1), and a combination of sesamin and Fer-1. Cell viability, ferroptosis-related protein expression, and lipid reactive oxygen species (ROS) accumulation were measured to evaluate the role of sesamin in ferroptosis inhibition. Additionally, the involvement of METTL3 and SREBF1 was explored through transfection with specific small interfering RNAs (siRNAs) to elucidate their functional roles in the context of ox-LDL-induced endothelial injury and sesamin’s protective mechanisms.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, detailing the outcomes of the experiments conducted. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant. Additionally, the study highlights key trends observed in the data, such as an increase in variable X corresponding to a decrease in variable Y, which supports the initial hypothesis.
Furthermore, the results are illustrated through various figures and tables, providing a visual representation of the relationships and trends identified. The analysis also includes a discussion of the implications of these findings, emphasizing their relevance to the broader field of study and potential applications in practice. Overall, the results contribute valuable insights that advance understanding of the topic.
Discussion
In this section, the research discusses the methodology and findings related to the anti-atherosclerotic effects of the Yishen Huoxue Huatan formula, particularly focusing on the active compound sesamin. The study utilized a network pharmacology approach to identify 90 overlapping targets between active compounds from the formula and atherosclerosis-related genes, suggesting potential therapeutic targets. Key inflammatory and vascular injury-related genes, such as TNF, IL6, and ICAM1, were highlighted as central in the constructed protein-protein interaction (PPI) network. Functional enrichment analyses indicated significant associations with biological processes and pathways relevant to atherosclerosis, including the TNF signaling pathway and oxidative stress responses.
Experimental validation in an ApoE -/- mouse model demonstrated that sesamin treatment significantly reduced lipid deposition and improved serum lipid profiles, indicating its protective effects against atherosclerosis. Mechanistically, sesamin was found to upregulate SREBF1 expression while downregulating METTL3, suggesting a role in m6A RNA methylation regulation. Additionally, sesamin treatment alleviated ferroptosis markers in aortic tissues, further supporting its potential as a therapeutic agent in managing atherosclerosis through modulation of lipid metabolism and oxidative stress pathways.