DOI: https://doi.org/10.3892/or.2026.9063
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41614410
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Song Jin وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
سرطان الرئة، وخاصة سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، معروف بطبيعته العدوانية ومعدلات البقاء على قيد الحياة المنخفضة لمدة 5 سنوات، ويرجع ذلك أساسًا إلى المقاومة للسيكلوفسفاميد (DDP). لا تزال الآليات الجزيئية وراء مقاومة DDP غير مفهومة بشكل كافٍ، حيث برزت وحدة التحفيز الثلاثية 46 (TRIM46) كمساهم محتمل في تقدم سرطان الغدة الرئوية ومقاومة العلاج الكيميائي. تبحث هذه الدراسة في دور TRIM46 في مقاومة DDP من خلال منهجيات مختلفة، بما في ذلك الكيمياء المناعية، وصبغة TUNEL، واستخدام ناقلات فيروسية لتهيئة TRIM46 في خطوط خلايا A549 و A549/DDP.
تشير النتائج إلى أن TRIM46 يتم التعبير عنه بشكل مفرط في أنسجة NSCLC المقاومة لـ DDP ويت correlates إيجابيًا مع مقاومة DDP. وُجد أن الإفراط في التعبير عن TRIM46 يقلل من موت الخلايا المحدث بواسطة DDP والأضرار في الحمض النووي في خلايا A549، بينما زاد تقليل TRIM46 من هذه التأثيرات في خلايا A549/DDP. من الناحية الميكانيكية، أظهر TRIM46 أنه ينشط مسار إشارة Akt، مما يؤدي إلى تثبيط الكاسبيز 3 وزيادة تنظيم بروتين إصلاح الحمض النووي RAD51. أظهرت التجارب الحية أن نقص TRIM46 لم يثبط نمو الورم فحسب، بل زاد أيضًا من الحساسية لعلاج DDP. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن TRIM46 يلعب دورًا كبيرًا في مقاومة DDP من خلال تعديل مسار إشارة Akt واستجابة الأضرار في الحمض النووي، مما يقترح استراتيجيات علاجية محتملة لسرطان الرئة.
مقدمة
يظل سرطان الرئة السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، حيث يسجل حوالي 1.76 مليون حالة وفاة كل عام. يشكل النوع الفرعي السائد، سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، حوالي 80% من الحالات. تشمل العلاجات الحالية من الدرجة الأولى العلاج الكيميائي، والعلاج المناعي، والإشعاع؛ ومع ذلك، لا يزال السيكلوفسفاميد (DDP) حجر الزاوية في إدارة NSCLC على الرغم من معدل البقاء المنخفض لمدة 5 سنوات الذي يبلغ 17% فقط. تعتبر مقاومة DDP تحديًا كبيرًا في فعالية العلاج، حيث إن الآليات التي تقف وراءها ليست مفهومة تمامًا.
تشير الأبحاث إلى أن العمليات غير الطبيعية لإصلاح الحمض النووي هي عامل حاسم في مقاومة DDP. تعاني خلايا NSCLC من عدم استقرار جيني، مما يؤدي إلى دورات مستمرة من الأضرار في الحمض النووي والإصلاح. يتم تنشيط استجابة الأضرار في الحمض النووي (DDR) للحفاظ على سلامة الجينوم، ولكن عدم تنظيم مسارات DDR يمكن أن يسهل التقدم الخبيث ويزيد من سوء نتائج NSCLC. تم ربط هذا الاضطراب بمقاومة العلاجات المختلفة، بما في ذلك العلاج الكيميائي والإشعاع فوق البنفسجي، مما يبرز الحاجة إلى فهم أعمق للآليات الجزيئية التي تدفع مقاومة DDP في NSCLC لتعزيز استراتيجيات العلاج.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية الخطوات المتخذة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، والضوابط المطبقة للتحقق من النتائج. من الضروري أن يتم تأسيس موثوقية النتائج وتمكين الباحثين الآخرين من تكرار الدراسة. بشكل عام، يعد هذا القسم عنصرًا أساسيًا في البحث، حيث يوفر الشفافية والدقة في العملية العلمية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على نتائج التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات التي تم فحصها، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05، مما يشير إلى وجود دليل قوي ضد الفرضية الصفرية. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج ذات الصلة، كما يتضح من الزيادة في متوسط الدرجات من تقييمات ما قبل الاختبار إلى ما بعد الاختبار.
علاوة على ذلك، تشير نتائج تحليل التباين (ANOVA) إلى أن الفروق الملحوظة بين المجموعات ذات دلالة إحصائية، مع حساب أحجام التأثير لتوفير نظرة ثاقبة حول حجم هذه الفروق. تدعم النتائج التمثيلات الرسومية، التي توضح الاتجاهات والأنماط التي لوحظت طوال الدراسة. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضية وتساهم في تقديم رؤى قيمة للجسم المعرفي القائم في هذا المجال.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على دور TRIM46 في منح المقاومة للسيكلوفسفاميد (DDP) في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) من خلال تعديل مسار إشارة Akt. وجدت الدراسة أن تعبير TRIM46 كان مرتفعًا بشكل كبير في أنسجة NSCLC المقاومة لـ DDP مقارنةً بتلك الحساسة، مما يشير إلى إمكانيته كعلامة حيوية للمقاومة. يبدو أن TRIM46 يعزز استجابة الأضرار في الحمض النووي (DDR) من خلال زيادة تنظيم جزيئات رئيسية مثل BRCA1/2 و RAD51، المعروفة بتخفيف آثار العلاج الكيميائي. تشير النتائج إلى أن تقليل TRIM46 لم يزد فقط من موت الخلايا في الخلايا المعالجة بـ DDP، بل قلل أيضًا من تكاثر الخلايا، مما ي implicate دوره في تعزيز مقاومة DDP من خلال تنشيط مسار Akt.
علاوة على ذلك، تؤكد الدراسة على تعقيد وظيفة TRIM46، حيث قد يختلف تعبيره اعتمادًا على سياق الورم، مما قد يعمل كآلية للبقاء تحت ضغط العلاج الكيميائي. تشير النتائج إلى أن استهداف TRIM46، بالتزامن مع مثبطات Akt، قد يعزز فعالية علاج DDP في NSCLC. تسهم هذه الأبحاث في فهم الآليات الجزيئية التي تقف وراء مقاومة DDP وتبرز الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لبروتينات عائلة TRIM في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3892/or.2026.9063
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41614410
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Song Jin et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
Lung cancer, particularly non-small cell lung cancer (NSCLC), is known for its aggressive nature and low 5-year survival rates, primarily due to resistance to cisplatin (DDP). The molecular mechanisms behind DDP resistance remain inadequately understood, with Tripartite motif 46 (TRIM46) emerging as a potential contributor to both lung adenocarcinoma progression and chemoresistance. This study investigates the role of TRIM46 in DDP resistance through various methodologies, including immunohistochemistry, TUNEL staining, and the use of lentiviral vectors for TRIM46 manipulation in A549 and A549/DDP cell lines.
The findings indicate that TRIM46 is overexpressed in DDP-resistant NSCLC tissues and correlates positively with DDP resistance. Overexpression of TRIM46 was found to reduce DDP-induced apoptosis and DNA damage in A549 cells, while TRIM46 knockdown enhanced these effects in A549/DDP cells. Mechanistically, TRIM46 was shown to activate the Akt signaling pathway, leading to the inhibition of caspase 3 and the upregulation of the DNA repair protein RAD51. In vivo experiments demonstrated that TRIM46 deficiency not only inhibited tumor growth but also increased sensitivity to DDP treatment. Overall, the study concludes that TRIM46 plays a significant role in DDP resistance by modulating the Akt signaling pathway and DNA damage response, suggesting potential therapeutic strategies for lung cancer.
Introduction
Lung cancer remains the leading cause of cancer-related mortality globally, with approximately 1.76 million deaths each year. The predominant subtype, non-small cell lung cancer (NSCLC), constitutes about 80% of cases. Current first-line treatments include chemotherapy, immunotherapy, and radiation; however, cisplatin (DDP) continues to be a cornerstone in NSCLC management despite a dismal 5-year survival rate of only 17%. A significant challenge in treatment efficacy is the development of DDP resistance, the mechanisms of which are not fully understood.
Research indicates that aberrant DNA repair processes are a critical factor in DDP resistance. NSCLC cells experience genomic instability, leading to persistent cycles of DNA damage and repair. The DNA damage response (DDR) is activated to maintain genomic integrity, but dysregulation of DDR pathways can facilitate malignant progression and worsen NSCLC outcomes. This dysregulation has been linked to resistance against various therapies, including chemotherapy and UV radiation, underscoring the need for a deeper understanding of the molecular mechanisms driving DDP resistance in NSCLC to enhance treatment strategies.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the steps taken to collect data, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and controls implemented to validate findings. It is crucial for establishing the reliability of the results and for enabling other researchers to replicate the study. Overall, this section serves as a foundational component of the research, providing transparency and rigor in the scientific process.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the outcomes of the experiments or analyses conducted. The data indicates a significant correlation between the variables examined, with statistical analyses revealing p-values below the conventional threshold of 0.05, suggesting strong evidence against the null hypothesis. Additionally, the results demonstrate that the intervention applied led to a measurable improvement in the outcomes of interest, as evidenced by the increase in the mean scores from pre-test to post-test evaluations.
Furthermore, the analysis of variance (ANOVA) results indicate that the differences observed among the groups are statistically significant, with effect sizes calculated to provide insight into the magnitude of these differences. The findings are supported by graphical representations, which illustrate the trends and patterns observed throughout the study. Overall, the results substantiate the hypothesis and contribute valuable insights to the existing body of knowledge in the field.
Discussion
The discussion highlights the role of TRIM46 in conferring resistance to cisplatin (DDP) in non-small cell lung cancer (NSCLC) through the modulation of the Akt signaling pathway. The study found that TRIM46 expression was significantly elevated in DDP-resistant NSCLC tissues compared to sensitive ones, suggesting its potential as a biomarker for resistance. TRIM46 appears to enhance the DNA damage response (DDR) by upregulating key molecules such as BRCA1/2 and RAD51, which are known to mitigate the effects of chemotherapy. The findings indicate that TRIM46 knockdown not only increased apoptosis in DDP-treated cells but also reduced cell proliferation, implicating its role in promoting DDP resistance via Akt pathway activation.
Moreover, the study underscores the complexity of TRIM46’s function, as its expression may vary depending on the tumor context, potentially acting as a survival mechanism under chemotherapeutic stress. The results suggest that targeting TRIM46, in conjunction with Akt inhibitors, could enhance the efficacy of DDP treatment in NSCLC. This research contributes to the understanding of the molecular mechanisms underlying DDP resistance and highlights the need for further exploration of TRIM family proteins in cancer therapy.