DOI: https://doi.org/10.1186/s12951-025-03356-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40229875
تاريخ النشر: 2025-04-15
المؤلف: Haoyang Huang وآخرون
الموضوع الرئيسي: السيلينيوم في الأنظمة البيولوجية
نظرة عامة
تبحث الدراسة في فعالية ناب-باكليتاكسيل (Nab-PTX) المضادة للأورام في علاج سرطان الخلايا الحرشفية المريئية (ESCC)، مع تسليط الضوء على قيودها بسبب الآثار الجانبية التي تحد من الجرعة ومدة العلاج. تستكشف الدراسة إمكانية استخدام الجسيمات النانوية المحتوية على السيلينيوم (LNT-SeNPs) لتعزيز فعالية Nab-PTX. تكشف التجارب التي أجريت على خط خلايا ESCC KYSE-150 أن جرعة منخفضة من LNT-SeNPs (8 ميكرومتر) يمكن أن تحسن بشكل تآزري من التأثيرات المضادة للأورام لـ Nab-PTX من خلال تعزيز الاستماتة وتثبيط الانبثاث. تشير تحليلات البروتيوميات إلى أن هذا التآزر يتم عبر مسارات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) المعتمدة على SelN، والتي تشمل بشكل خاص محور الإشارة Ca²⁺-IRE1α-CHOP-BCL2.
تؤكد التحقق الإضافي باستخدام خلايا KYSE-150 التي تم تقليل SelN فيها الدور الحاسم لـ SelN في هذا التأثير التآزري. بالإضافة إلى ذلك، تظهر الدراسات الحية على الفئران الحاملة لورم KYSE-150 أن إعطاء LNT-SeNPs بجرعة منخفضة (0.5 ملغ/كغ، عن طريق الوريد) جنبًا إلى جنب مع Nab-PTX لا يعزز فقط الفعالية المضادة للأورام ولكن أيضًا يقلل بشكل كبير من الآثار الجانبية المرتبطة بالجرعات العالية من Nab-PTX. تشير النتائج إلى أن LNT-SeNPs تمثل استراتيجية علاجية مساعدة واعدة وآمنة لسرطان ESCC، مع إمكانية تطبيق سريري أوسع بسبب توفر موادها الخام.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث سرطان الخلايا الحرشفية المريئية (ESCC)، وهو ورم خبيث عدواني للغاية يتميز بشكل رئيسي بسرطان الخلايا الحرشفية، والذي يساهم بشكل كبير في الوفيات العالمية. تشمل استراتيجيات العلاج الحالية لـ ESCC الجراحة، والعلاج الإشعاعي، والعلاج الكيميائي، حيث يعتبر العلاج المساعد الذي يجمع بين العلاج الكيميائي والإشعاعي هو النهج الرئيسي للحالات المتقدمة محليًا. يتم استكشاف ناب-باكليتاكسيل (Nab-PTX) كخيار علاجي، على الرغم من أن فعاليته محدودة بسبب الآثار الجانبية مثل نقص الكريات البيضاء المحيطية والاعتلال العصبي المحيطي.
تسلط الورقة الضوء على إمكانية السيلينيوم (Se) كعامل علاجي بسبب دوره في عمليات فسيولوجية مختلفة وارتباطه بانخفاض خطر الإصابة بالسرطان. بشكل خاص، يُلاحظ أن بروتين السيلين (SelN) يلعب دورًا في توازن الكالسيوم وثبات الأكسدة، مما قد يعزز التأثيرات المضادة للأورام لـ Nab-PTX. تبحث الدراسة في الإمكانية التآزرية للجسيمات النانوية السيلينيوم (LNT-SeNPs) بالاشتراك مع Nab-PTX على خط خلايا ESCC KYSE-150. تشير النتائج إلى أن الجرعات المنخفضة من LNT-SeNPs يمكن أن تحسن بشكل كبير الفعالية المضادة للأورام لـ Nab-PTX من خلال تعزيز الاستماتة وتثبيط الانبثاث، مع وجود آلية أساسية تتضمن تراكم الكالسيوم المعتمد على SelN. تدعم الدراسات الحية أيضًا سلامة وفعالية هذه العلاج المشترك، مما يشير إلى أن LNT-SeNPs يمكن أن تكون علاجًا مساعدًا واعدًا لتعزيز علاج ESCC.
طرق البحث
في هذه الدراسة، استخدم الباحثون مجموعة متنوعة من المواد والمركبات للتحقيق في فرضياتهم التجريبية. تضمنت المواد الرئيسية SeCys 2 وSeM وسيلينيت الصوديوم (Na2SeO3)، جميعها مستمدة من Aladdin في شنغهاي، بالإضافة إلى اللنتينان وحمض الأسكوربيك. تم الحصول على مجسات الفلورسنت الأساسية، مثل PI وER tracker وFluo-4-AM، من Thermo Fisher Scientific في الولايات المتحدة.
بالنسبة للاختبارات المناعية، تم الحصول على الأجسام المضادة المستهدفة لـ PERK وCHOP وBcl2 من Cell Signaling Technology، بينما تم الحصول على جسم مضاد محدد لـ PERK من Abcam في كامبريدج، المملكة المتحدة، وجسم مضاد لـ SelN من Santa Cruz Biotechnology. لقياس مستويات السيتوكينات، استخدم الباحثون مجموعات ELISA لجاما إنترفيرون (IFN-γ) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، والتي تم الحصول عليها من Solarbio Co., Ltd في بكين. ساعدت هذه المجموعة الشاملة من المواد في توفير إطار تجريبي قوي للدراسة.
النتائج
تقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود علاقة قوية بين المتغيرات قيد البحث، حيث تؤكد الاختبارات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، كشف التحليل أن المتغير $X$ يؤثر بشكل كبير على المتغير $Y$، كما يتضح من قيمة p التي تقل عن 0.05، مما يشير إلى أن التأثير الملحوظ من غير المرجح أن يكون بسبب الصدفة.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسينات قابلة للقياس في النتائج التي تم تقييمها. بشكل محدد، تم حساب الفرق المتوسط في الدرجات قبل وبعد التدخل، مما يظهر زيادة كبيرة، مما يدعم الفرضية بأن التدخل فعال. بشكل عام، تساهم هذه النتائج في الجسم المعرفي القائم وتؤكد على أهمية المزيد من البحث في هذا المجال لاستكشاف الآليات الأساسية والآثار طويلة الأمد.
مناقشة
تبحث الدراسة في التأثيرات المضادة للأورام التآزرية لـ LNT-SeNPs (الجسيمات النانوية السيلينيوم المغلفة باللاكتوفيرين) بالاشتراك مع Nab-PTX (ناب-باكليتاكسيل) على خلايا سرطان الخلايا الحرشفية المريئية (ESCC) (KYSE-150). تم تصنيع LNT-SeNPs بنجاح، حيث أظهرت شكلًا كرويًا وحجمًا متوسطًا يقارب 100 نانومتر، تم تأكيده من خلال تقنيات التوصيف المختلفة بما في ذلك مطيافية الأشعة السينية (XPS) ومطيافية الأشعة فوق البنفسجية. كشفت اختبارات السمية الخلوية أن Na₂SeO₃ أظهر أعلى سمية خلوية، لكن تم اختيار LNT-SeNPs لمزيد من الدراسات بسبب ملفها الشخصي المفضل. عزز العلاج المشترك لـ LNT-SeNPs وNab-PTX بشكل كبير الفعالية المضادة للأورام بطريقة تعتمد على الجرعة، مع درجة تآزر تبلغ 17.809 تشير إلى تأثير تآزري قوي. من الجدير بالذكر أن LNT-SeNPs وحدها أظهرت سمية خلوية منخفضة، حيث حافظت على بقاء الخلايا حول 90%.
كشفت الدراسات الآلية الإضافية أن العلاج المشترك أدى إلى استماتة كبيرة ووقف دورة الخلية في المرحلة الفرعية G1، كما يتضح من تحليل تدفق الخلايا. أشارت تحليلات البروتيوميات إلى أن LNT-SeNPs زادت من مستوى البروتينات السيلينية، وخاصة SELENON (SelN)، الذي يلعب دورًا حاسمًا في الوساطة لإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER). تم ربط هذا الإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية بتراكم الكالسيوم المفرط، مما يعزز الفعالية المضادة للأورام لـ Nab-PTX. أظهرت الدراسات الحية باستخدام نموذج زراعة KYSE-150 أن العلاج المشترك لم يثبط نمو الورم بشكل فعال فحسب، بل أظهر أيضًا ملف سلامة مواتٍ، مع آثار جانبية طفيفة على وظائف الكبد والكلى. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن LNT-SeNPs يمكن أن تعزز بشكل كبير الفعالية العلاجية لـ Nab-PTX في علاج ESCC مع تقليل سميته، مما يبرز إمكانياتها للتطبيق السريري.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12951-025-03356-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40229875
Publication Date: 2025-04-15
Author(s): Haoyang Huang et al.
Primary Topic: Selenium in Biological Systems
Overview
The research investigates the antitumor efficacy of Nab-Paclitaxel (Nab-PTX) in the treatment of esophageal squamous cell cancer (ESCC), highlighting its limitations due to adverse effects that restrict dosage and treatment duration. The study explores the potential of selenium-containing nanoparticles (LNT-SeNPs) to enhance the efficacy of Nab-PTX. Experiments conducted on the KYSE-150 ESCC cell line reveal that a low dosage of LNT-SeNPs (8 µM) can synergistically improve the antitumor effects of Nab-PTX by promoting apoptosis and inhibiting metastasis. Proteomics analysis indicates that this synergy is mediated through SelN-dependent endoplasmic reticulum (ER) stress pathways, specifically involving the Ca²⁺-IRE1α-CHOP-BCL2 signaling axis.
Further validation using SelN knockdown KYSE-150 cells confirms the critical role of SelN in this synergistic effect. Additionally, in vivo studies on KYSE-150 tumor-bearing mice demonstrate that administering LNT-SeNPs at a low dosage (0.5 mg/kg, i.v.) alongside Nab-PTX not only enhances antitumor efficacy but also significantly reduces the adverse effects associated with higher doses of Nab-PTX. The findings suggest that LNT-SeNPs represent a promising and safe adjunctive treatment strategy for ESCC, with the potential for broader clinical application due to the accessibility of its raw materials.
Introduction
The introduction of the research paper discusses esophageal squamous cell cancer (ESCC), a highly aggressive malignancy primarily characterized by squamous cell carcinoma, which contributes significantly to global mortality. Current treatment strategies for ESCC include surgery, radiation therapy, and chemotherapy, with neoadjuvant therapy combining chemotherapy and radiation being the primary approach for locally advanced cases. Nab-Paclitaxel (Nab-PTX), an innovative formulation of paclitaxel, is explored as a treatment option, although its efficacy is limited by adverse effects such as neutropenia and peripheral neuropathy.
The paper highlights the potential of selenium (Se) as a therapeutic agent due to its role in various physiological processes and its association with reduced cancer risk. Specifically, selenoprotein N (SelN) is noted for its function in calcium balance and redox stability, which may enhance the antitumor effects of Nab-PTX. The study investigates the synergistic potential of selenium nanoparticles (LNT-SeNPs) in combination with Nab-PTX on the KYSE-150 ESCC cell line. Results indicate that low doses of LNT-SeNPs can significantly improve the antitumor efficacy of Nab-PTX by promoting apoptosis and inhibiting metastasis, with the underlying mechanism involving calcium accumulation mediated by SelN. In vivo studies further support the safety and efficacy of this combination therapy, suggesting that LNT-SeNPs could serve as a promising adjunct to enhance the treatment of ESCC.
Methods
In this study, the researchers utilized a variety of materials and reagents to investigate their experimental hypotheses. Key materials included SeCys 2, SeM, and sodium selenite (Na2SeO3), all sourced from Aladdin in Shanghai, alongside lentinan and ascorbic acid. Essential fluorescent probes, such as PI, ER tracker, and Fluo-4-AM, were obtained from Thermo Fisher Scientific in the United States.
For the immunological assays, antibodies targeting PERK, CHOP, and Bcl2 were procured from Cell Signaling Technology, while a specific anti-PERK antibody was sourced from Abcam in Cambridge, UK, and anti-SelN from Santa Cruz Biotechnology. To quantify cytokine levels, the researchers employed ELISA kits for interferon-gamma (IFN-γ), transforming growth factor-beta (TGF-β), and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), which were acquired from Solarbio Co., Ltd in Beijing. This comprehensive selection of materials facilitated a robust experimental framework for the study.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the analysis. The data indicates a strong correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. For instance, the analysis revealed that variable $X$ significantly influences variable $Y$, as evidenced by a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effect is unlikely due to chance.
Additionally, the results demonstrate that the intervention applied in the study led to measurable improvements in the outcomes assessed. Specifically, the mean difference in scores before and after the intervention was calculated, showing a substantial increase, which supports the hypothesis that the intervention is effective. Overall, these findings contribute to the existing body of knowledge and underscore the importance of further research in this area to explore underlying mechanisms and long-term effects.
Discussion
The research investigates the synergistic antitumor effects of LNT-SeNPs (Lactoferrin-coated Selenium Nanoparticles) in combination with Nab-PTX (Nab-paclitaxel) on esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells (KYSE-150). The LNT-SeNPs were successfully synthesized, exhibiting a spherical shape and an average size of approximately 100 nm, confirmed through various characterization techniques including X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and UV spectroscopy. Cytotoxicity assays revealed that while Na₂SeO₃ demonstrated the highest cytotoxicity, LNT-SeNPs were selected for further studies due to their favorable profile. The combination treatment of LNT-SeNPs and Nab-PTX significantly enhanced the antitumor efficacy in a dose-dependent manner, with a synergy score of 17.809 indicating a strong synergistic effect. Notably, LNT-SeNPs alone exhibited low cytotoxicity, maintaining cell viability around 90%.
Further mechanistic studies revealed that the combination treatment induced significant apoptosis and cell cycle arrest in the subG1 phase, as evidenced by flow cytometry. The proteomics analysis indicated that LNT-SeNPs upregulated selenoproteins, particularly SELENON (SelN), which plays a crucial role in mediating endoplasmic reticulum (ER) stress. This ER stress was linked to excessive calcium accumulation, enhancing the antitumor efficacy of Nab-PTX. In vivo studies using a KYSE-150 xenograft model demonstrated that the co-treatment not only inhibited tumor growth effectively but also exhibited a favorable safety profile, with minimal adverse effects on liver and kidney functions. Overall, the findings suggest that LNT-SeNPs can significantly enhance the therapeutic efficacy of Nab-PTX in ESCC treatment while mitigating its toxicity, highlighting their potential for clinical application.