DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-025-04275-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41501514
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Vera Rogiers وآخرون
الموضوع الرئيسي: آثار ومخاطر المواد الكيميائية المسببة لاضطراب الغدد الصماء
نظرة عامة
تنص اللائحة الأوروبية لمستحضرات التجميل على أنه يجب إجراء تقييمات السلامة لمستحضرات التجميل ومكوناتها دون اختبار الحيوانات، مما يقدم تحديات كبيرة بسبب محدودية توفر طرق بديلة موثوقة لمختلف النقاط السمية. على الرغم من التقدم الذي تم إحرازه منذ حظر عام 2013، وخاصة في منهجيات الاقتراب الجديدة (NAMs) للسمية المحلية والحادة، بالإضافة إلى الطفرات/السمية الجينية، لا يزال هناك فجوة حاسمة في طرق الاختبار غير الحيوانية لتقييم السمية الجهازية، خاصة للسمية تحت الحادة، تحت المزمنة، والمزمنة، والسرطانية، والسمية التنموية/التناسلية.
لمعالجة هذه التحديات، عقدت مجموعة العمل المنهجية التابعة للجنة العلمية لسلامة المستهلك ورشة عمل في ديسمبر 2024. كانت هذه الورشة تهدف إلى استكشاف تطبيق تقييم المخاطر من الجيل التالي (NGRA) كنهج استراتيجي خالٍ من الحيوانات لتقييم سلامة مكونات مستحضرات التجميل. شملت المناقشات الرئيسية التنفيذ العملي لـ NAMs وNGRA، وقبولها التنظيمي، والحلول المحتملة لتجاوز القيود الحالية في منهجيات الاختبار غير الحيوانية.
مقدمة
تستعرض المقدمة الإطار التنظيمي الذي يحكم سلامة مستحضرات التجميل في الاتحاد الأوروبي، مع التأكيد على الانتقال من اختبار الحيوانات إلى منهجيات الاقتراب الجديدة الخالية من الحيوانات (NAMs) بعد اللائحة الأوروبية لمستحضرات التجميل (EU) رقم 1223/2009. لقد أولت اللجنة العلمية لسلامة المستهلك (SCCS) الأولوية للطرق المعتمدة في المختبر لتقييم السمية المحلية والجهازية، مدعومة بالنماذج الحاسوبية والتوصيف الفيزيائي الكيميائي. على الرغم من القبول التنظيمي لـ NAMs لبعض النقاط، لا تزال هناك تحديات، خاصة لتقييمات السمية الجهازية والمزمنة، وللمواد النانوية حيث تفتقر NAMs المعتمدة.
تناقش المقدمة أيضًا إطار تقييم المخاطر من الجيل التالي (NGRA)، الذي يهدف إلى تسهيل تقييمات المخاطر الخالية من الحيوانات. تشمل التحديات الرئيسية المحددة الحاجة إلى معايير واضحة لنمذجة الديناميكا الحيوية المستندة إلى الفيزيولوجيا (PBK) في غياب بيانات in vivo، وأهمية الاستقراء من in vitro إلى in vivo (IVIVE) لتقدير الامتصاص والسمية. يبرز النص ضرورة جودة البيانات القوية، وتحديد العتبات التنظيمية، وتفسير نسب التعرض للأنشطة الحيوية (BER) في تقييمات المخاطر. علاوة على ذلك، يؤكد على أهمية تحليل الحساسية وتقدير عدم اليقين في نمذجة PBK لتعزيز موثوقية التنبؤات بشأن سلوك المواد الكيميائية وسلامتها.
مناقشة
تؤكد قسم المناقشة في ورقة البحث على أهمية هيكل النموذج المناسب وتعقيده في نمذجة الديناميكا الحيوية المستندة إلى الفيزيولوجيا (PBK) للمواد الكيميائية، وخاصة المواد الكيميائية الجديدة. يبرز الحاجة إلى تحقيق توازن بين البساطة والتفصيل في تصميم النموذج، مع مراعاة عوامل مثل توزيع الأنسجة، ونماذج الامتصاص، والمسارات الأيضية. تعتبر المعايرة والتحقق ضروريين لضمان التنبؤات الموثوقة، خاصة عندما تكون بيانات in vivo مفقودة؛ يمكن أن تساعد المقارنات مع المركبات المشابهة هيكليًا في هذه العملية. يتم التأكيد على القبول التنظيمي لنماذج PBK، حيث تتطلب وكالات مثل FDA وEMA توثيقًا شاملاً ومراجعة من الأقران لتقييم جودة النموذج وقدراته التنبؤية.
تناقش القسم أيضًا تطبيق الاستقراء من in vitro إلى in vivo (IVIVE) في تقييم المخاطر، وخاصة لمكونات مستحضرات التجميل. توضح كيف يمكن استخدام نماذج PBK لتقدير مستويات التعرض الآمنة لمركبات مثل دايدزين وساليسيلات البنزيل، مع الأخذ في الاعتبار عوامل مثل الأيض الجلدي وتنوع السكان. يُقترح استخدام نسب التعرض للأنشطة الحيوية (BER) كنهج عملي لتقييم السلامة دون اختبار الحيوانات، مما يتناقض مع حسابات هامش السلامة التقليدية (MoS). تختتم الورقة بالاعتراف بالتحديات المستمرة في تقييم النماذج والحاجة إلى منهجيات قوية لتعزيز الثقة في التنبؤات وتسهيل القبول التنظيمي.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-025-04275-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41501514
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Vera Rogiers et al.
Primary Topic: Effects and risks of endocrine disrupting chemicals
Overview
The European Cosmetic Regulation mandates that safety assessments for cosmetics and their ingredients be conducted without animal testing, presenting significant challenges due to the limited availability of validated alternative methods for various toxicological endpoints. While advancements have been made since the 2013 ban, particularly in New Approach Methodologies (NAMs) for local and acute toxicity, as well as mutagenicity/genotoxicity, there remains a critical gap in non-animal testing methods for assessing systemic toxicity, especially for sub-acute, sub-chronic, and chronic toxicity, carcinogenicity, and developmental/reproductive toxicity.
To address these challenges, the Methodology Working Group of the Scientific Committee on Consumer Safety convened a workshop in December 2024. This workshop aimed to explore the application of Next Generation Risk Assessment (NGRA) as a strategic, animal-free approach for evaluating the safety of cosmetic ingredients. Key discussions included the practical implementation of NAMs and NGRA, their regulatory acceptance, and potential solutions to overcome existing limitations in non-animal testing methodologies.
Introduction
The introduction outlines the regulatory framework governing cosmetic safety in the EU, emphasizing the transition from animal testing to animal-free New Approach Methodologies (NAMs) following the EU Cosmetics Regulation (EU) No 1223/2009. The Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS) has prioritized validated in vitro methods for assessing local and systemic toxicity, complemented by in silico models and physicochemical characterization. Despite the regulatory acceptance of NAMs for certain endpoints, challenges remain, particularly for systemic and chronic toxicity assessments, and for nanomaterials where validated NAMs are lacking.
The introduction also discusses the Next Generation Risk Assessment (NGRA) framework, which aims to facilitate animal-free risk assessments. Key challenges identified include the need for clear criteria for Physiologically Based Kinetic (PBK) modeling in the absence of in vivo data, and the importance of In Vitro-In Vivo Extrapolation (IVIVE) for estimating absorption and toxicity. The text highlights the necessity for robust data quality, the establishment of regulatory thresholds, and the interpretation of bioactivity exposure ratios (BER) in risk assessments. Furthermore, it emphasizes the significance of sensitivity analysis and uncertainty quantification in PBK modeling to enhance the reliability of predictions regarding chemical behavior and safety.
Discussion
The discussion section of the research paper emphasizes the importance of appropriate model structure and complexity in Physiologically Based Kinetic (PBK) modeling for chemical substances, particularly new chemicals. It highlights the need to balance simplicity and detail in model design, considering factors such as tissue distribution, absorption models, and metabolic pathways. Calibration and validation are crucial for ensuring reliable predictions, especially when in vivo data are lacking; comparisons with structurally similar compounds can aid in this process. Regulatory acceptance of PBK models is underscored, with agencies like the FDA and EMA requiring comprehensive documentation and peer review to evaluate model quality and predictive capabilities.
The section also discusses the application of in vitro to in vivo extrapolation (IVIVE) in risk assessment, particularly for cosmetic ingredients. It illustrates how PBK models can be utilized to estimate safe exposure levels for compounds like daidzein and benzyl salicylate, incorporating factors such as skin metabolism and population variability. The use of Bioactivity Exposure Ratios (BER) is proposed as a practical approach for assessing safety without animal testing, contrasting with traditional Margin of Safety (MoS) calculations. The paper concludes by acknowledging ongoing challenges in model evaluation and the need for robust methodologies to enhance confidence in predictions and facilitate regulatory acceptance.