DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004842
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493925
تاريخ النشر: 2026-01-06
المؤلف: Ibrahim O. Sawaid وآخرون
الموضوع الرئيسي: الارتجاع المعدي المريئي والعلاجات
نظرة عامة
تبحث الدراسة في الرابط المحتمل بين الاستخدام طويل الأمد لمثبطات مضخة البروتون (PPIs) وسرطانات الجهاز الهضمي العلوي، مع معالجة المخاوف التي أثارتها الدراسات الملاحظة بشأن عوامل الارتباك والسبب العكسي. أشارت التحليلات الأولية إلى وجود ارتباط كبير بين استخدام PPIs وزيادة احتمالات الإصابة بسرطان الجهاز الهضمي العلوي، مع نسب احتمالات معدلة (aOR) للإيسوميبرازول عند 4.01 (95% CI 3.20، 5.03، p < 0.001) وللأوميبرازول عند 2.38 (95% CI 1.99، 2.85، p < 0.001). ومع ذلك، عند الأخذ في الاعتبار التشخيصات المتعلقة بالأعراض واستبعاد السنة التي تسبق تشخيص السرطان، تضاءل الارتباط، مما كشف أن الاستخدام البعيد لـ PPI (أكثر من ثلاث سنوات قبل التشخيص) كان مرتبطًا بانخفاض احتمالات الإصابة بالسرطان (على سبيل المثال، الأوميبرازول aOR 0.62، 95% CI 0.51، 0.75، p < 0.001). تشير النتائج إلى أن الارتباطات الضارة الظاهرة بين استخدام PPIs وسرطان الجهاز الهضمي العلوي تُلاحظ بشكل أساسي في الفترة التي تسبق التشخيص مباشرة وليست مدعومة ببيانات الاستخدام طويل الأمد. بعد التعديل للسياقات التشخيصية ذات الصلة، لم يتم العثور على زيادة في خطر الإصابة بالسرطان مع الاستخدام المطول لـ PPI، وبدلاً من ذلك، كان الاستخدام البعيد مرتبطًا بانخفاض احتمالات الإصابة بالسرطان. تسلط هذه النتائج الضوء على ضرورة التركيز على الأعراض الجديدة للجهاز الهضمي العلوي بدلاً من نسب خطر الأورام بشكل مبكر إلى العلاجات المثبطة للحمض. تشمل القيود الرئيسية للدراسة احتمال وجود ارتباك متبقي وبيانات غير مكتملة حول استخدام PPIs التي تُصرف بدون وصفة طبية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الاستخدام الواسع لمثبطات مضخة البروتون (PPIs) في علاج الاضطرابات الهضمية المرتبطة بالحمض منذ إطلاق الأوميبرازول في عام 1988. تقوم PPIs، بما في ذلك اللانسوبرازول، البانتوبرازول، وغيرها، بتثبيط إنزيم H\(^+\)/K\(^+\)-ATPase في المعدة بشكل لا رجعة فيه، مما يوفر تثبيطًا للحمض متفوقًا ومستدامًا مقارنةً بمثبطات مستقبلات الهيستامين-2 (H2RBs)، التي لها قيود بسبب عملها القابل للعكس وإمكانية حدوث تكيّف سريع. بينما تم توثيق السلامة والفعالية على المدى القصير لـ PPIs بشكل جيد، ظهرت مخاوف بشأن استخدامها على المدى الطويل، مع ربط الدراسات الملاحظة بين PPIs ومجموعة متنوعة من النتائج السلبية، بما في ذلك مرض الكلى المزمن، الأحداث القلبية الوعائية، الكسور، العدوى، الخرف، وبشكل ملحوظ، زيادة خطر الإصابة بسرطان المعدة، خاصة بعد القضاء على هيليكوباكتر بيلوري.
تسلط الورقة الضوء على تعقيد إقامة علاقة سببية بين استخدام PPIs وسرطان المعدة، حيث أن المرضى الذين يتم وصف PPIs لهم غالبًا ما يكون لديهم حالات هضمية موجودة مسبقًا قد تزيد من خطر الإصابة بالسرطان. وهذا يقدم عوامل ارتباك محتملة، مثل السبب العكسي والارتباك بسبب المؤشر، والتي يمكن أن تشوه نتائج الدراسات الملاحظة. تشير بعض الدراسات إلى أن التعديل لهذه العوامل يقلل من الارتباط الملحوظ، مما يشير إلى أن استخدام PPIs قد يكون علامة على المرض الكامن بدلاً من كونه عاملًا سببيًا مباشرًا. لمعالجة هذه الشكوك، قام المؤلفون بإجراء دراسة حالة ضابطة متطابقة لتقييم الارتباط بين استخدام PPIs وسرطان الجهاز الهضمي العلوي، مستخدمين تصميمًا يأخذ في الاعتبار توقيت التعرض والسياق التشخيصي. تهدف هذه المقاربة إلى توضيح ما إذا كانت PPIs تساهم بشكل مستقل في خطر الإصابة بالسرطان أو إذا كانت الارتباطات الملحوظة ناتجة بشكل أساسي عن عوامل الارتباك.
الطرق
في هذه الدراسة المتطابقة للحالات الضابطة، قام الباحثون بتحليل السجلات الصحية الإلكترونية من منظمة صحية وطنية في إسرائيل للتحقيق في العلاقة بين التعرض لمثبطات مضخة البروتون (PPIs) وظهور سرطانات الجهاز الهضمي العلوي، وتحديدًا سرطانات المريء والمعدة والاثني عشر. شملت الدراسة 875 حالة بالغة (متوسط العمر 63.0 ± 11.9 سنة؛ 62.5% ذكور) تم تشخيصها بهذه السرطانات بين عامي 2003 و2024، وتمت مطابقتها مع 10 ضوابط خالية من السرطان (n = 8,750) بناءً على العمر والجنس والقطاع العرقي والحالة الاجتماعية الاقتصادية وسنة التسجيل.
تم تقييم التعرض لـ PPI باستخدام سجلات الصيدلة وتصنيفه إلى نوافذ زمنية محددة قبل التشخيص: 0-6 أشهر، 6-12 شهرًا، 1-3 سنوات، و3-10 سنوات قبل التشخيص. استخدمت التحليلات الانحدار اللوجستي الشرطي متعدد المتغيرات لحساب نسب الاحتمالات المعدلة (aORs) وفواصل الثقة (CIs)، مع الأخذ في الاعتبار عوامل الارتباك المحتملة مثل العمر، حالة التدخين، مؤشر كتلة الجسم، الحالة الاجتماعية الاقتصادية، استخدام الرعاية الصحية، تاريخ الحمل لدى النساء، واستهلاك الكحول. كانت هذه المقاربة المنهجية تهدف إلى تقييم العلاقة بين استخدام PPIs وخطر تطوير سرطانات الجهاز الهضمي العلوي بشكل صارم.
النتائج
كشفت نتائج الدراسة، التي شملت 875 مريضًا بسرطان الجهاز الهضمي العلوي و8,750 ضابطًا خاليًا من السرطان، عن اختلافات كبيرة في الخصائص الديموغرافية والسريرية بين المجموعتين. كان لدى كلا المجموعتين متوسط عمر 63.0 سنة، مع كون 37.5% من المشاركين إناث. ومن الجدير بالذكر أن الأفراد المصابين بالسرطان كانوا أكثر عرضة لأن يكونوا ناقصي الوزن (3.0% مقابل 1.1%) وأقل عرضة للسمنة (25.9% مقابل 31.7%). بالإضافة إلى ذلك، كانت نسبة التدخين الحالية أعلى بين حالات السرطان (25.2% مقابل 19.7%، p < 0.001)، وأظهروا مستويات هيموغلوبين متوسطة أقل (13.2 غرام/ديسيلتر مقابل 14.0 غرام/ديسيلتر) ومستويات كوليسترول HDL (47.5 ملغ/ديسيلتر مقابل 49.7 ملغ/ديسيلتر). كان استخدام مثبطات مضخة البروتون (PPIs) أعلى بشكل ملحوظ بين مرضى السرطان، وخاصة الإيسوميبرازول (24.0% مقابل 8.4%; نسبة الاحتمالات [OR] 3.42) والأوميبرازول (59.9% مقابل 36.3%; OR 2.62). أشارت تحليلات الانحدار اللوجستي الشرطي متعدد المتغيرات إلى أن الاستخدام الحديث لـ PPI خلال السنوات الخمس الماضية كان مرتبطًا بزيادة احتمالات الإصابة بالسرطان، حيث أظهر الإيسوميبرازول أقوى ارتباط (OR المعدل 4.01، 95% CI 3.20-5.03، p < 0.001). في التحليلات الزمنية، لوحظت أعلى احتمالات لاستخدام PPI في السنة التي تسبق تشخيص السرطان، خاصة للإيسوميبرازول (OR المعدل 7.70، 95% CI 5.25-11.31، p < 0.001). ومع ذلك، عند استبعاد استخدام PPI خلال السنة الأخيرة والتعديل لتشخيصات الجهاز الهضمي، لم يتبقى أي ارتباطات كبيرة، مما يشير إلى أن الاستخدام الحديث لـ PPI قد يكون علامة بدلاً من عامل سببي للسرطان. علاوة على ذلك، كان الاستخدام البعيد لـ PPI (3-10 سنوات قبل التشخيص) مرتبطًا بانخفاض احتمالات الإصابة بالسرطان، مما يشير إلى تأثير وقائي محتمل. أكدت تحليلات المجموعات الفرعية لحالات سرطان المعدة هذه النتائج، مما يعزز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في العلاقة بين استخدام PPIs وسرطان الجهاز الهضمي العلوي.
المناقشة
في هذه الدراسة الكبيرة المتطابقة للحالات الضابطة التي استخدمت السجلات الصحية الإلكترونية من خدمات الصحة لليوم، تم التحقيق في العلاقة بين استخدام مثبطات مضخة البروتون (PPIs) وسرطانات الجهاز الهضمي العلوي. أشارت التحليلات الأولية إلى وجود ارتباط بين استخدام PPIs وزيادة احتمالات الإصابة بالسرطان؛ ومع ذلك، تضاءل هذا الارتباط بعد التعديل لتشخيصات مرتبطة بالأعراض واستبعاد الاستخدام الحديث للأدوية. على وجه التحديد، لوحظت احتمالات مرتفعة فقط لاستخدام PPIs خلال 0-6 أشهر قبل التشخيص، بينما لم يظهر الاستخدام البعيد (أكثر من عام) أي زيادة في الخطر بل اقترح تأثيرًا وقائيًا، خاصة بالنسبة للأوميبرازول واللانسوبرازول. تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية الأخذ في الاعتبار عوامل الارتباك مثل السبب العكسي، حيث قد تؤدي الأعراض المبكرة للورم إلى وصف PPIs، مما يخلق ارتباطًا مضللًا.
تشمل نقاط القوة في الدراسة مجموعة بيانات شاملة تمتد على مدى عقدين، مما يسمح بتحليل زمني دقيق لتعرض الأدوية وتعديل قوي لعوامل الارتباك المحتملة. على الرغم من القيود مثل عدم وجود بيانات غذائية مباشرة واحتمال وجود ارتباك متبقي، تشير النتائج إلى أن الارتباط المبلغ عنه سابقًا بين الاستخدام طويل الأمد لـ PPIs وسرطان الجهاز الهضمي العلوي من المحتمل أن يكون ناتجًا عن ارتباك بسبب المؤشر بدلاً من تأثير دوائي مباشر. تدعو النتائج إلى تفسير دقيق للبيانات الملاحظة وتسلط الضوء على ضرورة إجراء مزيد من الأبحاث عبر مجموعات سكانية متنوعة للتحقق من هذه النتائج.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004842
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41493925
Publication Date: 2026-01-06
Author(s): Ibrahim O. Sawaid et al.
Primary Topic: Gastroesophageal reflux and treatments
Overview
The research investigates the potential link between long-term use of proton pump inhibitors (PPIs) and upper gastrointestinal (GI) cancers, addressing concerns raised by observational studies regarding confounding factors and reverse causation. Initial analyses indicated a significant association between PPI use and increased odds of upper GI cancer, with adjusted odds ratios (aOR) for esomeprazole at 4.01 (95% CI 3.20, 5.03, p < 0.001) and for omeprazole at 2.38 (95% CI 1.99, 2.85, p < 0.001). However, when accounting for symptom-related diagnoses and excluding the year prior to cancer diagnosis, the association diminished, revealing that remote PPI use (more than three years before diagnosis) was linked to lower odds of cancer (e.g., omeprazole aOR 0.62, 95% CI 0.51, 0.75, p < 0.001). The findings suggest that the apparent harmful associations between PPI use and upper GI cancer are primarily observed in the period immediately preceding diagnosis and are not supported by long-term use data. After adjusting for relevant diagnostic contexts, no increased cancer risk was found with prolonged PPI use, and instead, remote use was associated with reduced cancer odds. These results highlight the necessity of focusing on new-onset upper GI symptoms rather than prematurely attributing malignancy risk to acid-suppressive therapies. Key limitations of the study include potential residual confounding and incomplete data on over-the-counter PPI usage.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the widespread use of proton pump inhibitors (PPIs) in treating acid-related gastrointestinal disorders since the launch of omeprazole in 1988. PPIs, including lansoprazole, pantoprazole, and others, irreversibly inhibit the gastric H\(^+\)/K\(^+\)-ATPase, providing superior and sustained acid suppression compared to histamine-2 receptor blockers (H2RBs), which have limitations due to their reversible action and potential for tachyphylaxis. While the short-term safety and efficacy of PPIs are well-documented, concerns have emerged regarding their long-term use, with observational studies linking PPIs to various adverse outcomes, including chronic kidney disease, cardiovascular events, fractures, infections, dementia, and notably, an increased risk of gastric cancer, particularly following Helicobacter pylori eradication.
The paper highlights the complexity of establishing a causal relationship between PPI use and gastric cancer, as patients prescribed PPIs often have pre-existing gastrointestinal conditions that may themselves elevate cancer risk. This introduces potential confounding factors, such as reverse causation and confounding by indication, which can skew observational study results. Some studies suggest that adjusting for these factors diminishes the observed association, indicating that PPI use may serve as a marker for underlying disease rather than a direct causal agent. To address these uncertainties, the authors conducted a matched case-control study to evaluate the association between PPI use and upper gastrointestinal cancer, employing a design that accounts for exposure timing and diagnostic context. This approach aims to clarify whether PPIs independently contribute to cancer risk or if the observed associations are primarily due to confounding factors.
Methods
In this matched case-control study, researchers analyzed electronic health records from a national health organization in Israel to investigate the association between proton pump inhibitor (PPI) exposure and the incidence of upper gastrointestinal (GI) cancers, specifically esophageal, gastric, and duodenal cancers. The study included 875 adult cases (mean age 63.0 ± 11.9 years; 62.5% male) diagnosed with these cancers between 2003 and 2024, each matched to 10 cancer-free controls (n = 8,750) based on age, sex, ethnic sector, socioeconomic status, and year of enrollment.
PPI exposure was evaluated using pharmacy records and categorized into discrete prediagnosis time windows: 0-6 months, 6-12 months, 1-3 years, and 3-10 years prior to diagnosis. The analysis employed multivariable conditional logistic regression to calculate adjusted odds ratios (aORs) and confidence intervals (CIs), accounting for potential confounders such as age, smoking status, body mass index, socioeconomic status, healthcare utilization, pregnancy history in women, and alcohol consumption. This methodological approach aimed to rigorously assess the relationship between PPI use and the risk of developing upper GI cancers.
Results
The results of the study, which included 875 patients with upper gastrointestinal (GI) cancer and 8,750 matched cancer-free controls, revealed significant differences in demographic and clinical characteristics between the two groups. Both groups had a mean age of 63.0 years, with 37.5% of participants being female. Notably, individuals with cancer were more likely to be underweight (3.0% vs. 1.1%) and less likely to be obese (25.9% vs. 31.7%). Additionally, current smoking was more prevalent among cancer cases (25.2% vs. 19.7%, p < 0.001), and they exhibited lower mean hemoglobin (13.2 g/dL vs. 14.0 g/dL) and HDL cholesterol levels (47.5 mg/dL vs. 49.7 mg/dL). The use of proton pump inhibitors (PPIs) was significantly higher among cancer patients, particularly esomeprazole (24.0% vs. 8.4%; odds ratio [OR] 3.42) and omeprazole (59.9% vs. 36.3%; OR 2.62). Multivariable conditional logistic regression analyses indicated that recent PPI use within five years was associated with increased odds of developing cancer, with esomeprazole showing the strongest association (adjusted OR 4.01, 95% CI 3.20-5.03, p < 0.001). In time-stratified analyses, the highest odds were observed for PPI use in the year preceding cancer diagnosis, particularly for esomeprazole (adjusted OR 7.70, 95% CI 5.25-11.31, p < 0.001). However, when excluding PPI use during the final year and adjusting for GI diagnoses, no significant associations remained, suggesting that recent PPI use may be a marker rather than a causal factor for cancer. Furthermore, remote PPI use (3-10 years before diagnosis) was associated with reduced odds of cancer, indicating a potential protective effect. Subgroup analyses for gastric cancer cases corroborated these findings, reinforcing the need for further investigation into the relationship between PPI use and upper GI cancer.
Discussion
In this large matched case-control study utilizing electronic health records from Leumit Health Services, the relationship between proton pump inhibitor (PPI) use and upper gastrointestinal malignancies was investigated. Initial analyses indicated an association between PPI use and increased cancer odds; however, this association diminished after adjusting for symptom-related diagnoses and excluding recent medication use. Specifically, elevated odds were observed only for PPI use within 0-6 months prior to diagnosis, while remote use (beyond one year) showed no increased risk and even suggested a protective effect, particularly for omeprazole and lansoprazole. These findings underscore the importance of accounting for confounding factors such as reverse causation, where early symptoms of malignancy may lead to PPI prescriptions, thus creating a misleading association.
The study’s strengths include a comprehensive dataset spanning over two decades, allowing for precise temporal analysis of medication exposure and robust adjustment for potential confounders. Despite limitations such as the lack of direct dietary data and potential residual confounding, the results suggest that the previously reported link between long-term PPI use and upper gastrointestinal cancer is likely attributable to confounding by indication rather than a direct pharmacological effect. The findings advocate for careful interpretation of observational data and highlight the necessity for further research across diverse populations to validate these results.