DOI: https://doi.org/10.1099/mic.0.001427
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38314762
تاريخ النشر: 2024-02-05
المؤلف: Emily Addington وآخرون
الموضوع الرئيسي: الآثار الدوائية للمركبات الطبيعية
نظرة عامة
تتحكم مجموعة من 19 جينًا (clbA-S) تقع ضمن جزيرة pathogenicity pks في التخليق الحيوي للكوليبكتين، وهو مستقلب جينوتوكسي مرتبط بسلالات E. coli من مجموعة B2-النسيلية. يُعرف الكوليبكتين بقدرته على التسبب في تلف الحمض النووي، مما يساهم في المنافسة الميكروبية وملاءمة البكتيريا pks+، وقد تم ربطه بتطور سرطان القولون والمستقيم. نظرًا لخصائصه الجينوتوكسية والتكاليف الأيضية المرتبطة بإنتاجه، فإن الآليات التنظيمية التي تتحكم في مجموعة جينات clb معقدة بشكل ملحوظ، ولا يزال العديد من جوانبها غير مفهومة تمامًا.
تهدف هذه المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية بشأن تنظيم التخليق الحيوي للكوليبكتين، مع التركيز على المكونات الجزيئية الداخلية المعنية وكيف تؤثر عليها الإشارات البيئية الخارجية. إن فهم هذه المسارات التنظيمية أمر حاسم لتوضيح دور الكوليبكتين في كل من علم البيئة الميكروبية وصحة الإنسان.
مقدمة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثالثة كأكثر أنواع السرطان انتشارًا والثانية كأكثرها فتكًا على مستوى العالم، مع زيادة معدلات الإصابة، لا سيما بين الشباب وفي المناطق ذات الدخل المنخفض التي تفتقر إلى الوصول إلى الفحص. تساهم كل من العوامل البيئية، مثل النظام الغذائي ونمط الحياة، والاستعدادات الوراثية في خطر الإصابة بـ CRC، حيث يواجه الأفراد الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء (IBD) قابلية متزايدة للإصابة بسرطان القولون والمستقيم المرتبط بالتهاب القولون (CA-CRC). ومن الجدير بالذكر أن استهلاك الأنظمة الغذائية منخفضة الألياف والمعالجة بشكل مفرط يرتبط بزيادة حالات CRC، مما يؤثر على تكوين ميكروبيوم الأمعاء وقد يؤدي إلى اختلال التوازن الميكروبي الذي يتميز بزيادة تمثيل البكتيريا الضارة.
كان التركيز الكبير في الأبحاث الحديثة على جزيرة بوليكيتيد سينثاز (pks)، التي تشفر الجينوتوكسين كوليبكتين. يرتبط هذا المستقلب الجينوتوكسي، المنتشر في بعض سلالات الإشريكية القولونية، بتطور CRC من خلال قدرته على التسبب في أشكال مختلفة من تلف الحمض النووي، بما في ذلك الروابط المتقاطعة بين الخيوط والانكسارات المزدوجة. وجود E. coli pks+ أعلى بشكل ملحوظ في ميكروبيومات الأمعاء لمرضى CRC مقارنةً بالضوابط الصحية. يمتد دور الكوليبكتين إلى ما هو أبعد من التسرطن؛ فقد يؤثر أيضًا على المنافسة الميكروبية وتكوين ميكروبيوم الأمعاء، مما قد يتطور كآلية للبكتيريا pks+ للحصول على ميزة في النظام البيئي المعوي. على الرغم من التقدم في فهم بنية الكوليبكتين ووظيفته، لا تزال الآليات التنظيمية التي تحكم جزيرة pks وتخليق الكوليبكتين غير محددة بشكل كافٍ، وهو ما تهدف هذه المراجعة إلى معالجته.
نقاش
يوفر قسم النقاش في ورقة البحث تحليلًا متعمقًا لجزيرة pks وتخليق الكوليبكتين، وهو جينوتوكسين تنتجه بعض سلالات *E. coli*. تحتوي جزيرة pks، التي تتكون من 54 كيلوباز، على 19 جينًا من clb منظمة في وحدات نسخ تسهل إنتاج ونقل وتفعيل الكوليبكتين. تشمل الإنزيمات الرئيسية المعنية في هذه العملية بوليكيتيد سينثاز (PKSs) وسينثاز الببتيد غير الريبوزومي (NRPSs)، التي تعمل معًا لتجميع الكوليبكتين في شكل دواء مسبق، يُسمى precolibactin، لمنع السمية الذاتية. يتم بدء المسار التخليقي بواسطة الفوسفو بانتيثينيل ترانسفيراز ClbA، الذي ينشط بروتينات NRPS وPKS، مما يؤدي إلى الإضافة المتسلسلة للكتل البنائية والنضج النهائي للكوليبكتين من خلال التعديلات الإنزيمية.
تنظيم إنتاج الكوليبكتين متعدد الأوجه، ويتأثر بعوامل داخلية وخارجية متنوعة. يلعب المنشط النسخي ClbR دورًا حاسمًا في تنظيم operon pks، حيث يرتبط تعبيره بإنتاج الكوليبكتين. بالإضافة إلى ذلك، تؤثر الظروف البيئية مثل توفر المغذيات، ومستويات الحديد، وتركيز الأكسجين بشكل كبير على تعبير جينات clb. على سبيل المثال، يعزز توفر الحديد المنخفض تخليق الكوليبكتين، بينما يثبطه ارتفاع مستويات الأكسجين، مما يعكس تكيف البكتيريا مع موطنها المعوي. علاوة على ذلك، يتم تسليط الضوء على الالتهاب كعامل حاسم لا يعزز فقط تكاثر *E. coli* pks+ ولكن أيضًا يعزز إنتاج الكوليبكتين، مما يربط الالتهاب المزمن بتطور سرطان القولون والمستقيم. بشكل عام، يعد تنظيم التخليق الحيوي للكوليبكتين تفاعلًا معقدًا بين العوامل الوراثية والبيئية والفسيولوجية، مما يبرز أهميته في ضراوة البكتيريا والآثار المحتملة في الأمراض.
DOI: https://doi.org/10.1099/mic.0.001427
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38314762
Publication Date: 2024-02-05
Author(s): Emily Addington et al.
Primary Topic: Pharmacological Effects of Natural Compounds
Overview
The biosynthesis of colibactin, a genotoxic metabolite associated with E. coli strains of the B2-phylogroup, is governed by a cluster of 19 genes (clbA-S) located within the pks pathogenicity island. Colibactin is known for its ability to induce DNA damage, contributing to microbial competition and the fitness of pks+ bacteria, and has been linked to the development of colorectal cancer. Due to its genotoxic properties and the metabolic costs associated with its production, the regulatory mechanisms controlling the clb gene cluster are notably intricate, with many aspects still not fully understood.
This review aims to consolidate the existing knowledge regarding the regulation of colibactin biosynthesis, focusing on the internal molecular components involved and how these are influenced by external environmental signals. Understanding these regulatory pathways is crucial for elucidating the role of colibactin in both microbial ecology and human health.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) ranks as the third most prevalent and second deadliest cancer worldwide, with increasing incidence rates, particularly among young adults and in economically disadvantaged regions lacking screening access. Both environmental factors, such as diet and lifestyle, and genetic predispositions contribute to CRC risk, with individuals suffering from inflammatory bowel disease (IBD) facing heightened susceptibility to colitis-associated colorectal cancer (CA-CRC). Notably, the consumption of low-fiber, ultra-processed diets correlates with rising CRC cases, influencing gut microbiome composition and potentially leading to dysbiosis characterized by an overrepresentation of harmful bacteria.
A significant focus of recent research has been the polyketide synthase (pks) island, which encodes the genotoxin colibactin. This genotoxic metabolite, prevalent in certain strains of Escherichia coli, has been linked to CRC development through its ability to induce various forms of DNA damage, including interstrand cross-links and double-strand breaks. The presence of pks+ E. coli is notably higher in the gut microbiomes of CRC patients compared to healthy controls. Colibactin’s role extends beyond carcinogenesis; it may also influence microbial competition and gut microbiota composition, potentially evolving as a mechanism for pks+ bacteria to gain an advantage in the intestinal ecosystem. Despite advancements in understanding colibactin’s structure and function, the regulatory mechanisms governing the pks island and colibactin biosynthesis remain inadequately defined, which this review aims to address.
Discussion
The discussion section of the research paper provides an in-depth analysis of the pks island and the biosynthesis of colibactin, a genotoxin produced by certain strains of *E. coli*. The pks island, comprising 54 kilobases, contains 19 clb genes organized into transcriptional units that facilitate the production, transport, and activation of colibactin. Key enzymes involved in this process include polyketide synthases (PKSs) and nonribosomal peptide synthases (NRPSs), which work in tandem to assemble colibactin in a prodrug form, termed precolibactin, to prevent auto-genotoxicity. The biosynthetic pathway is initiated by the phosphopantetheinyl transferase ClbA, which activates the NRPS and PKS proteins, leading to the sequential addition of building blocks and the eventual maturation of colibactin through enzymatic modifications.
The regulation of colibactin production is multifaceted, influenced by various internal and external factors. The transcriptional activator ClbR plays a crucial role in regulating the pks operon, with its expression correlating with colibactin production. Additionally, environmental conditions such as nutrient availability, iron levels, and oxygen concentration significantly impact the expression of clb genes. For instance, low iron availability enhances colibactin synthesis, while high oxygen levels repress it, reflecting the bacterium’s adaptation to its intestinal niche. Furthermore, inflammation is highlighted as a critical factor that not only promotes the proliferation of pks+ *E. coli* but also enhances colibactin production, linking chronic inflammation to colorectal cancer development. Overall, the regulation of colibactin biosynthesis is a complex interplay of genetic, environmental, and physiological factors, underscoring its significance in bacterial virulence and potential implications in disease.