DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-024-06801-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39261597
تاريخ النشر: 2024-09-11
المؤلف: Wen Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: البحث الطبي القائم على النباتات
نظرة عامة
تبحث الدراسة في الإمكانات العلاجية لجذر الأكوانيت (فوزي) في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC). تحدد الدراسة 53 قلويدًا في قلويدات فوزي (FZA) باستخدام UPLC-Q-TOF-MS وتظهر أن FZA تثبط بشكل كبير نمو NSCLC سواء في المختبر أو في الجسم الحي. تكشف تحليلات البروتيوميات عن 238 بروتينًا معبرًا عنه بشكل مختلف مرتبطًا بتمثيل الأحماض الأمينية، واستقلاب البيريميدين، ومسار إشارة PI3K/Akt-mTOR، بينما تحدد الميتابولوميات 32 مستقلبًا مختلفًا ذا دلالة، يشارك بشكل أساسي في استقلاب الأحماض الأمينية ودورة TCA.
تشير النتائج إلى أن FZA قد تنظم التحلل السكري من خلال مسار PI3K/Akt-mTOR، مما يوفر أساسًا علميًا لتطبيقها السريري في علاج NSCLC. تؤكد هذه الدراسة على إمكانات فوزي كعلاج تكميلي في علاج السرطان، خاصة في ضوء القيود والآثار الجانبية المرتبطة بالعلاجات التقليدية لسرطان الرئة غير صغير الخلايا.
طرق البحث
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة في بحثهم، مع التركيز بشكل خاص على المواد الكيميائية والأجسام المضادة المستخدمة. استخدمت الدراسة وسائط مختلفة، بما في ذلك وسط تعديل F-12kaighn ووسط تعديل RPMI، إلى جانب المواد الكيميائية الأساسية مثل بانكرياتين، وبنسلين-ستربتوميسين، ومحلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS)، تم الحصول عليها من موردين موثوقين مثل مختبرات هايلون وجيبكو. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) وسيسبلاتين من شركة سينوفارم للمواد الكيميائية وعلوم الأدوية، على التوالي.
لإجراءات التجارب، استخدم المؤلفون مجموعات ومواد تمييز الكتلة TMT® من ثيرمو فيشر العلمية، بالإضافة إلى مجموعات اختبار الجلوكوز وحمض اللبنيك من معهد جيانشينغ للهندسة الحيوية. تم الحصول على مجموعة من الأجسام المضادة المستهدفة للبروتينات الرئيسية في الإشارة، بما في ذلك PI3K وAkt وmTOR، من تكنولوجيا الإشارة الخلوية ومجموعة بروتين تك. تم الحصول على مثبط PI3K LY294002 من TargetMol Chemicals. كانت جميع المواد الكيميائية والمواد المستخدمة في الدراسة من الدرجة التحليلية ومتاحة تجاريًا، مما يضمن موثوقية وإعادة إنتاج النتائج التجريبية.
النتائج
كشفت التحليلات المتكاملة للبروتيوميات والميتابولوميات استجابةً لـ FZA (عامل علاجي) عن تغييرات كبيرة في المسارات المرتبطة بتمثيل الطاقة. على وجه التحديد، حددت الدراسة عشرة مسارات بيولوجية غنية، بما في ذلك استقلاب الكربون المركزي، واستقلاب الأحماض الأمينية، والتحلل السكري، ودورة TCA، واستقلاب البورين، ومجموعة متنوعة من مسارات استقلاب الأحماض الأمينية مثل استقلاب الجلايسين، والسيرين، والثريونين، والجلوتاثيون. تشير هذه النتائج إلى شبكة عمل جزيئية شاملة تربط بين البروتينات والمستقلبات المختلفة، مما يبرز أدوارها في تنظيم التمثيل الغذائي للطاقة.
بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تحليل الارتباط بيرسون الذي تم إجراؤه باستخدام منصة “وو كونغ” أن أهداف FZA تؤثر بشكل أساسي على المسارات الأساسية لتمثيل الطاقة. تدعم هذه التحليلات الفرضية القائلة بأن FZA قد تمارس تأثيراتها المضادة لسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) من خلال تعديل تمثيل الطاقة في الورم، مما يبرز إمكاناتها العلاجية في علاج السرطان.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم التأثيرات المضادة للسرطان لـ FZA، وهو مستخلص من فوزي، ضد سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) سواء في الجسم الحي أو في المختبر. أظهرت النتائج أن FZA تثبط بشكل كبير نمو الورم في فئران زراعة A549، بمعدل تثبيط للورم يبلغ 70.98%، وهو ما يقارب التحكم الإيجابي سيسبلاتين. كشفت التحليلات النسيجية أن علاج FZA أدى إلى تقليل كثافة خلايا الورم وتحسين الشكل. من المهم أن FZA أظهرت سمية منخفضة، حيث لم يتم ملاحظة فقدان وزن كبير أو تلف في الأعضاء. في المختبر، أظهرت FZA سمية خلوية قوية عبر عدة خطوط خلوية لـ NSCLC، مما يشير إلى إمكاناتها الواسعة المضادة للسرطان.
أظهرت التحقيقات الإضافية 53 مكونًا قلويديًا في FZA من خلال تحليل UPLC-Q-TOF-MS. كشفت تحليلات البروتيوميات والميتابولوميات أن FZA عدلت المسارات الأيضية الرئيسية، وخاصة مسار إشارة PI3K/Akt-mTOR، الذي يعد حاسمًا في تنظيم تأثير واربورغ – وهو تحول أيضي يفضل التحلل السكري في خلايا السرطان. أدى علاج FZA إلى تقليل إنتاج حمض اللبنيك وزيادة مستويات وسائط دورة TCA، مما يشير إلى تحول أيضي من التحلل السكري إلى الفسفرة التأكسدية. أكدت تحليلات الصيدلة الشبكية هذه النتائج، حيث حددت 34 هدفًا رئيسيًا والعديد من المسارات الغنية المرتبطة بتأثيرات FZA المضادة لـ NSCLC. مجتمعة، تشير هذه النتائج إلى أن FZA قد تكون عاملًا علاجيًا واعدًا لـ NSCLC من خلال تنظيم تمثيل الورم عبر مسار PI3K/Akt-mTOR. هناك حاجة لمزيد من البحث لتوضيح المكونات النشطة المحددة وأهدافها الدوائية داخل FZA.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-024-06801-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39261597
Publication Date: 2024-09-11
Author(s): Wen Zhang et al.
Primary Topic: Plant-based Medicinal Research
Overview
The research investigates the therapeutic potential of Aconiti Lateralis Radix Praeparata (Fuzi) in treating non-small cell lung cancer (NSCLC). The study identifies 53 alkaloids in Fuzi alkaloids (FZA) using UPLC-Q-TOF-MS and demonstrates that FZA significantly inhibits NSCLC growth both in vitro and in vivo. Proteomics analysis reveals 238 differentially expressed proteins associated with amino acid anabolism, pyrimidine metabolism, and the PI3K/Akt-mTOR signaling pathway, while metabolomics identifies 32 significant differential metabolites primarily involved in amino acid metabolism and the TCA cycle.
The findings suggest that FZA may regulate glycolysis through the PI3K/Akt-mTOR pathway, providing a scientific basis for its clinical application in NSCLC treatment. This study underscores the potential of Fuzi as a complementary therapy in cancer treatment, particularly in light of the limitations and side effects associated with conventional therapies for NSCLC.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research, specifically focusing on the reagents and antibodies employed. The study utilized various media, including F-12kaighn’s modification medium and RPMI modification medium, alongside essential reagents such as pancreatin, penicillin-streptomycin, and phosphate-buffered saline (PBS), sourced from reputable suppliers like Hyclone Laboratories and Gibco. Additionally, dimethyl sulfoxide (DMSO) and cisplatin were obtained from Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. and Aladdin Biochemical Technology, respectively.
For the experimental procedures, the authors employed TMT® Mass Tagging Kits and reagents from Thermo Fisher Scientific, as well as glucose and lactic acid assay kits from Jiancheng Bioengineering Institute. A range of antibodies targeting key signaling proteins, including PI3K, Akt, and mTOR, were acquired from Cell Signaling Technology and Proteintech Group. The PI3K inhibitor LY294002 was sourced from TargetMol Chemicals. All other chemicals and reagents used in the study were of analytical grade and commercially available, ensuring the reliability and reproducibility of the experimental outcomes.
Results
The integrated analyses of proteomics and metabolomics in response to FZA (a therapeutic agent) revealed significant alterations in pathways associated with energy metabolism. Specifically, the study identified ten enriched biological pathways, including central carbon metabolism, amino acid anabolic metabolism, glycolysis, the TCA cycle, purine metabolism, and various amino acid metabolic pathways such as glycine, serine, threonine, and glutathione metabolism. These findings suggest a comprehensive molecular action network that links differential proteins and metabolites, highlighting their roles in energy metabolic regulation.
Additionally, Pearson correlation analysis conducted using the “Wu Kong” platform indicated that the targets of FZA predominantly affect pathways integral to energy metabolism. This analysis further supports the hypothesis that FZA may exert its anti-non-small cell lung cancer (NSCLC) effects by modulating tumor energy metabolism, underscoring its potential therapeutic implications in cancer treatment.
Discussion
In this study, the anti-cancer effects of FZA, an extract from Fuzi, were evaluated against non-small cell lung cancer (NSCLC) both in vivo and in vitro. The results demonstrated that FZA significantly inhibited tumor growth in A549 xenograft mice, with a tumor inhibition rate of 70.98%, comparable to the positive control cisplatin. Histological analysis revealed that FZA treatment led to a reduction in tumor cell density and improved morphology. Importantly, FZA exhibited low toxicity, as no significant weight loss or organ damage was observed. In vitro, FZA displayed potent cytotoxicity across multiple NSCLC cell lines, indicating its broad anti-cancer potential.
Further investigations identified 53 alkaloid components in FZA through UPLC-Q-TOF-MS analysis. Proteomics and metabolomics analyses revealed that FZA modulated key metabolic pathways, particularly the PI3K/Akt-mTOR signaling pathway, which is crucial in regulating the Warburg effect—a metabolic shift that favors glycolysis in cancer cells. FZA treatment resulted in decreased lactate production and increased levels of TCA cycle intermediates, suggesting a metabolic shift from glycolysis to oxidative phosphorylation. Network pharmacology analysis corroborated these findings, identifying 34 core targets and multiple enriched pathways associated with FZA’s anti-NSCLC effects. Collectively, these results suggest that FZA may serve as a promising therapeutic agent for NSCLC by regulating tumor metabolism through the PI3K/Akt-mTOR pathway. Further research is warranted to elucidate the specific active components and their pharmacological targets within FZA.