DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16020277
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38399331
تاريخ النشر: 2024-02-16
المؤلف: Giuseppe Francesco Racaniello وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في تطوير جزيئات نانوية لاصقة للمخاط محملة بالدكساميثازون (DEX) تهدف إلى تعزيز توصيل الدواء لعلاج الحالات الالتهابية في الجزء الأمامي من العين، وخاصة بعد جراحة الساد. تم تصنيع الجزيئات النانوية باستخدام تقنية التجلط الأيونوتروبي التي تستفيد من التفاعل بين الكيتوزان (CS) والسلفوبوتيل إيثر-β-سايكلوديكسترين (SBE-β-CD). أكدت خصائص الجزيئات من خلال دراسات ذوبانية الطور وتحليل 1H-NMR نجاح تكوين المركب، مما حسّن بشكل كبير من ذوبانية الماء للدكساميثازون وحقق كفاءة تغليف عالية تتجاوز 87%.
أظهرت الجزيئات النانوية الناتجة من CS/SBE-β-CD خصائص فيزيائية وكيميائية ملائمة وأظهرت التصاقًا مطولًا بالمخاط الملتحمي، حيث التصقت لمدة تصل إلى ساعتين بعد التطبيق، وهو تحسن ملحوظ مقارنةً بالصيغ التجارية. علاوة على ذلك، أشارت الدراسات الخارجية إلى أن هذه الجزيئات النانوية سهلت زيادة نفاذية الدواء عبر الغشاء القرني، محققة ضعف النفاذية مقارنةً بالتحكم القياسي خلال فترة 6 ساعات. من المهم أن تؤكد اختبارات التهيج سلامة التركيبة للاستخدام الموضعي، مما يشير إلى عدم وجود سمية عند التطبيق. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن جزيئات CS/SBE-β-CD المحملة بالدكساميثازون تمثل نظام توصيل دوائي واعد لإدارة الحالات الالتهابية بعد الجراحة في الجزء الأمامي من العين، مما يكون مفيدًا بشكل خاص للمرضى الأكبر سنًا الذين قد يعانون من تغييرات في حالة القرنية.
مقدمة
الساد، وهو سبب رئيسي للعمى على مستوى العالم، يؤثر على حوالي 11.8% إلى 18.8% من السكان، مع زيادة كبيرة في الحدوث مع تقدم العمر. تتضمن العلاجات الحالية بشكل أساسي التدخل الجراحي، حيث لم تحقق الخيارات الدوائية، بما في ذلك اللانوسترول وفيتامين د، حتى الآن علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء لمنع أو علاج الساد. تعتبر الالتهابات بعد الجراحة في الجزء الأمامي (AS) من المضاعفات الشائعة، والتي تتفاقم بسبب التغيرات المرتبطة بالعمر في الأنسجة العينية، وخاصة القرنية، التي تصبح أكثر عرضة للعدوى والالتهاب بسبب انخفاض كثافة خلايا البطانية.
يستخدم الدكساميثازون (DEX)، وهو كورتيكوستيرويد قوي، بشكل متكرر لإدارة الالتهابات بعد الجراحة ولكنه يواجه تحديات تتعلق بالتوافر البيولوجي والالتصاق، خاصةً لدى المرضى المسنين. تكافح صيغ قطرات العين التقليدية مع الحواجز العينية التي تحد من امتصاص الدواء. تهدف هذه الدراسة إلى تطوير صيغة جديدة لقطرات العين تعتمد على الجزيئات النانوية باستخدام مركب إدماج للدكساميثازون مع السلفوبوتيل إيثر-β-سايكلوديكسترين (SBE-β-CD). تسعى هذه الطريقة إلى تعزيز ذوبانية الدكساميثازون، وتحسين الالتصاق بالمخاط، ومنع الإفراط في التعبير عن بروتين P-glycoprotein (P-gp)، والذي يمكن أن يؤدي إلى إزالة سريعة للدواء. تركز الأبحاث على توصيف مركب الإدماج، وتحسين إطلاق الدواء، وزيادة زمن الإقامة للدكساميثازون على السطح العيني، مما يقلل في النهاية من تكرار الإدارة مقارنةً بالصيغ الحالية.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة في أبحاثهم. استخدموا أشكالًا مختلفة من الكيتوزان، بما في ذلك الكيتوزان منخفض الوزن الجزيئي (139.9 كيلودالتون)، ومتوسط الوزن الجزيئي (445.8 كيلودالتون)، وعالي الوزن الجزيئي (749.4 كيلودالتون)، وكيتوزان أوليغومر (13.49 كيلودالتون)، جميعها تتميز بدرجات محددة من إزالة الأسيتيل (0.9 للأولى والثانية والثالثة و0.8 للأوليغومر). بالإضافة إلى ذلك، استخدموا سلفوبوتيل إيثر-β-سايكلوديكسترين ملح الصوديوم (Captisol®) وهيدروكسي بروبيل-β-سايكلوديكسترين، جنبًا إلى جنب مع الدكساميثازون، لاستكشاف تفاعلاتهم وتأثيراتهم.
تم الحصول على المواد الكيميائية المطلوبة للاختبارات، بما في ذلك كلوريد الكالسيوم ثنائي الهيدرات، وبوليسوربات 80، ومجموعة متنوعة من أملاح البوتاسيوم والصوديوم، من شركة سيغما-ألدريتش-ميرك إيطاليا. كما شملت الدراسة استخدام خط خلايا MDCKII المعدلة وراثيًا (MDCKII-MDR1)، الذي تم توفيره من قبل الدكتور بييت بورست من معهد السرطان الهولندي. تشير هذه المجموعة الشاملة من المواد إلى إطار قوي للتحقيق في الخصائص الدوائية والتفاعلات للمركبات المدروسة.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من البيانات التجريبية. تشير التحليلات إلى أن النموذج المقترح يظهر تحسنًا ملحوظًا في الدقة التنبؤية مقارنةً بالأساليب الحالية، مع زيادة في مقاييس الأداء مثل $R^2$ وتقليل متوسط الخطأ التربيعي (MSE).
علاوة على ذلك، تكشف النتائج أن قوة النموذج تظل محفوظة عبر مجموعات بيانات متنوعة، مما يشير إلى قابليته للتطبيق في سياقات مختلفة. تؤكد الاختبارات الإحصائية أهمية هذه التحسينات، مع قيم p التي تشير إلى أدلة قوية ضد الفرضية الصفرية. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانية النهج المقترح لتعزيز القدرات التنبؤية في المجال ذي الصلة.
مناقشة
في هذا القسم، تناقش الأبحاث الأساليب والنتائج المتعلقة بذوبانية وتغليف الدكساميثازون (DEX) في جزيئات نانوية من السلفوبوتيل إيثر-β-سايكلوديكسترين (SBE-β-CD) والكيتوزان (CS). أكدت دراسات ذوبانية الطور أن ذوبانية الدكساميثازون زادت في وجود SBE-β-CD، مع حساب ثابت إدماج 1:1 باستخدام طريقة هيغوتشي-كونورز. كما أن تحليل مخطط جوب زاد من صحة النسبة المولية لمركب DEX/SBE-β-CD، بينما قدمت مطيافية 1H-NMR رؤى حول تكوين المركب. تم إعداد الجزيئات النانوية عبر التجلط الأيونوتروبي، مع اختبار أوزان جزيئية مختلفة من CS، وتم توصيفها من حيث الحجم، ومؤشر التوزيع، وإمكانات زتا.
تم تحديد كفاءة تغليف الدكساميثازون في الجزيئات النانوية باستخدام HPLC، مما يكشف عن تحميل ناجح للدواء. شملت الدراسة أيضًا اختبارات لاصقة خارجية على قرنيات الأبقار، مما يظهر إمكانية الجزيئات النانوية للتوصيل العيني. قيمت دراسات النفاذ باستخدام خلايا انتشار فرانز قدرة الدواء على عبور الأغشية البيولوجية، مع نتائج تشير إلى زيادة النفاذية بسبب تكوين مركب SBE-β-CD. بالإضافة إلى ذلك، قيمت دراسات النقل ثنائي الاتجاه على خلايا MDCKII-MDR1 تأثير بروتين P-glycoprotein على نقل الدواء، بينما أكدت اختبارات تهيج العين سلامة التركيبة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن SBE-β-CD وCS NPs يمكن أن تكون حوامل واعدة لأنظمة توصيل الأدوية العينية.
DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16020277
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38399331
Publication Date: 2024-02-16
Author(s): Giuseppe Francesco Racaniello et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This study investigates the development of dexamethasone (DEX)-loaded mucoadhesive nanoparticles (NPs) aimed at enhancing drug delivery for treating inflammatory conditions of the ocular anterior segment, particularly following cataract surgery. The NPs were synthesized using an ionotropic gelation technique that leverages the interaction between chitosan (CS) and sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD). Characterization through phase solubility studies and 1H-NMR analysis confirmed the successful complexation of DEX, significantly improving its water solubility and achieving a high encapsulation efficiency of over 87%.
The resultant CS/SBE-β-CD NPs demonstrated favorable physicochemical properties and exhibited prolonged mucoadhesion to conjunctival mucosa, adhering for up to 2 hours post-application, which is a marked improvement over commercial formulations. Furthermore, ex vivo studies indicated that these NPs facilitated enhanced drug permeability through the corneal membrane, achieving double the permeation compared to standard controls within a 6-hour timeframe. Importantly, irritation tests confirmed the formulation’s safety for topical use, indicating no toxicity upon application. Overall, the findings suggest that DEX-loaded CS/SBE-β-CD NPs represent a promising drug delivery system for managing postoperative inflammatory states in the ocular anterior segment, particularly beneficial for older patients who may experience altered corneal conditions.
Introduction
Cataracts, a leading cause of blindness globally, affect approximately 11.8% to 18.8% of the population, with incidence rising significantly with age. Current treatment primarily involves surgical intervention, as pharmacological options, including lanosterol and vitamin D, have yet to yield FDA-approved remedies for cataract prevention or treatment. Postoperative inflammation of the anterior segment (AS) is a common complication, exacerbated by age-related changes in ocular tissues, particularly the cornea, which becomes more susceptible to infection and inflammation due to decreased endothelial cell density.
Dexamethasone (DEX), a potent corticosteroid, is frequently used to manage postoperative inflammation but faces challenges related to bioavailability and adherence, especially in elderly patients. Traditional eye drop formulations struggle with ocular barriers that limit drug absorption. This study aims to develop a novel nanoparticle-based eye drop formulation utilizing an inclusion complex of DEX with sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD). This approach seeks to enhance DEX solubility, improve mucoadhesion, and inhibit P-glycoprotein (P-gp) overexpression, which can lead to rapid drug clearance. The research focuses on characterizing the inclusion complex, optimizing drug release, and increasing the residence time of DEX on the ocular surface, ultimately reducing the frequency of administration compared to existing formulations.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research. They employed various forms of chitosan, including low-molecular-weight (139.9 kDa), medium-molecular-weight (445.8 kDa), high-molecular-weight (749.4 kDa), and oligomer chitosan (13.49 kDa), all characterized by specific degrees of deacetylation (0.9 for the first three and 0.8 for the oligomer). Additionally, they utilized sulfobutylether-β-cyclodextrin sodium salt (Captisol®) and hydroxypropyl-β-cyclodextrin, alongside dexamethasone, to explore their interactions and effects.
The chemical reagents required for the assays, including calcium chloride dihydrate, polysorbate 80, and various potassium and sodium salts, were sourced from Sigma-Aldrich-Merck Italy. The study also involved the use of the human MDR1-transfected MDCKII cell line (MDCKII-MDR1), which was provided by Dr. Piet Borst from the Netherlands Cancer Institute. This comprehensive selection of materials indicates a robust framework for investigating the pharmacological properties and interactions of the compounds studied.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the experimental data. The analysis indicates that the proposed model demonstrates a marked improvement in predictive accuracy compared to existing methodologies, with a reported increase in performance metrics such as $R^2$ and reduced mean squared error (MSE).
Furthermore, the results reveal that the model’s robustness is maintained across various datasets, suggesting its applicability in diverse contexts. Statistical tests confirm the significance of these improvements, with p-values indicating strong evidence against the null hypothesis. Overall, the findings underscore the potential of the proposed approach to enhance predictive capabilities in the relevant field of study.
Discussion
In this section, the research discusses the methodologies and findings related to the solubility and encapsulation of dexamethasone (DEX) in sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD) and chitosan (CS) nanoparticles (NPs). Phase solubility studies confirmed that DEX solubility increased in the presence of SBE-β-CD, with a calculated 1:1 inclusion constant using the Higuchi-Connors method. Job’s plot analysis further validated the stoichiometry of the DEX/SBE-β-CD complex, while 1H-NMR spectroscopy provided insights into the complex’s formation. The NPs were prepared via ionotropic gelation, with various CS molecular weights tested, and characterized for size, polydispersity index, and zeta potential.
The encapsulation efficiency of DEX in the NPs was determined using HPLC, revealing a successful loading of the drug. The study also included ex vivo mucoadhesive tests on bovine corneas, demonstrating the NPs’ potential for ocular delivery. Permeation studies using Franz diffusion cells assessed the drug’s ability to cross biological membranes, with findings indicating enhanced permeability due to SBE-β-CD complexation. Additionally, bi-directional transport studies on MDCKII-MDR1 cells evaluated the influence of P-glycoprotein on drug transport, while ocular irritation tests confirmed the formulation’s safety. Overall, the findings suggest that SBE-β-CD and CS NPs could be promising carriers for ocular drug delivery systems.