DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1697008
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583433
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Qiang Yang وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
يتناول هذا القسم الدور التحويلي للاكتيل، وهو تعديل ما بعد الترجمة المشتق من اللاكتات، في استقلاب السرطان. كان يُنظر تقليديًا إلى اللاكتات كمنتج نفايات استقلابي، ولكن تم التعرف عليه الآن كمصدر وقود حيوي، وجزيء إشارة، وركيزة وراثية تؤثر على التعبير الجيني ووظائف الخلايا. تؤكد المراجعة على كيفية دمج الاكتيل لمختلف جوانب بيولوجيا السرطان، بما في ذلك إعادة برمجة الاستقلاب، ومرونة الورم، وكبت المناعة، مما يسهل بدء السرطان، وتقدمه، ومقاومته للعلاجات. تلخص المراجعة التقدمات الحديثة في أبحاث الاكتيل من وجهات نظر كيميائية حيوية، وراثية، ومناعية، مع تسليط الضوء على أهميته في تكوين الأورام وبيئة الورم الدقيقة (TME).
في الختام، يمثل الاكتيل تحولًا في نموذج بيولوجيا السرطان، حيث يربط تراكم اللاكتات بإعادة تشكيل الكروماتين وتنظيم البروتين. يوضح هذا الاتصال كيف تستفيد الأورام من الضغط الاستقلابي للتكيف، والتجنب المناعي، ومقاومة العلاج. ومع ذلك، لا تزال هناك أسئلة مهمة تتعلق بتنظيم الإنزيمات، والخصوصية الوظيفية، والإمكانات العلاجية للاكتيل. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث، بما في ذلك رسم خرائط شاملة للاكتيل واستكشاف اللاكتات المشتقة من الميكروبيوم، لفهم الاكتيل بشكل كامل واستغلاله المحتمل في علاج السرطان.
مقدمة
تناقش المقدمة تأثير واربورغ، الذي يصف ميل خلايا الورم لتفضيل التحلل السكري على الفسفرة التأكسدية حتى في وجود الأكسجين. كان يُنظر تقليديًا إلى اللاكتات كمنتج ثانوي لهذه العملية، يتم طرده للتخفيف من الحموضة. ومع ذلك، أعادت الدراسات الحديثة التي استخدمت تتبع النظائر وعلم الأيض تعريف دور اللاكتات، كاشفةً أنها مصدر كربون مهم لدورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA)، وغالبًا ما تتجاوز الجلوكوز. يضع هذا التحول في الفهم اللاكتات كأحد المستقلبات الحيوية المشاركة في إنتاج الطاقة، وتنظيم الأكسدة والاختزال، وإشارات الخلايا.
كان التطور المحوري في هذا المجال هو تحديد اكتيل ليسين الهيستون (Kla) في عام 2019، والذي أسس ارتباطًا مباشرًا بين استقلاب اللاكتات وتعديل الكروماتين. يسمح الاكتيل للاكتات بالعمل كركيزة وراثية، تؤثر على التعبير الجيني من خلال تعديل الهيستونات والبروتينات غير الهيستونية. هذه العملية حساسة بشكل خاص للتغيرات الاستقلابية، مما يعكس ظروفًا مثل نقص الأكسجين وندرة المغذيات. في سياق السرطان، حيث يتم تنشيط التحلل السكري باستمرار، يعمل الاكتيل كآلية تنظيم ديناميكية تعزز من تكيف الورم ومقاومته. تمهد المقدمة الطريق لفحص شامل للتفاعل بين استقلاب الورم والتنظيم النسخي، مستكشفةً الآثار المترتبة على بدء الورم، وبيئة الورم الدقيقة (TME)، والنهج العلاجية، واتجاهات البحث المستقبلية.
نقاش
يتناول قسم النقاش في ورقة البحث الآليات الكيميائية الحيوية والوراثية الكامنة وراء الاكتيل، مؤكدًا على دوره في استقلاب الخلايا وتقدم السرطان. يرتبط الاكتيل، الذي يسهل بشكل أساسي بواسطة اللاكتويل- CoA المشتق من اللاكتات، بالمسارات الاستقلابية التي تشمل التحلل السكري ونقل اللاكتات، خاصة في بيئات الأورام. تم تحديد إنزيمات رئيسية مثل p300 وCBP كـ “كتّاب” للاكتيل، والذي يُظهر أنه تعديل قابل للعكس، حيث يمكن لإزالة الأستيل مثل HDACs والسيرتوينات إزالة مجموعات الاكتيل. يتميز هذا التعديل الديناميكي بتقلبات سريعة استجابةً للتغيرات الاستقلابية، مما يتناقض مع علامات الأستيل الأكثر استقرارًا.
تسلط الورقة الضوء على التأثير الكبير للاكتيل على بيولوجيا الورم، حيث يؤثر على التعبير الجيني المتعلق بإعادة برمجة الاستقلاب، والتجنب المناعي، ومرونة الورم. على سبيل المثال، يرتبط اكتيل الهيستون في بقايا ليسين معينة بزيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بالتحلل السكري والمسارات المسرطنة، بينما يؤثر اكتيل البروتينات مثل p53 و nucleolin على الوظائف المثبطة للورم ويعزز نمو الورم. يتم التأكيد على التفاعل بين استقلاب اللاكتات واكتيل البروتين، موضحًا كيف تسهل مستويات اللاكتات المرتفعة في بيئة الورم الدقيقة الاكتيل، مما يعزز من مرونة الورم وقدرته على التكيف. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن الاكتيل يعمل كآلية حاسمة تدمج الإشارات الاستقلابية مع التنظيم النسخي، مما يضعه كهدف محتمل للتدخل العلاجي في السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1697008
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583433
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Qiang Yang et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The section discusses the transformative role of lactylation, a post-translational modification derived from lactate, in cancer metabolism. Traditionally viewed as a metabolic waste product, lactate is now recognized as a crucial fuel source, signaling molecule, and epigenetic substrate that influences gene expression and cellular functions. The review emphasizes how lactylation integrates various aspects of cancer biology, including metabolic reprogramming, tumor plasticity, and immune suppression, thereby facilitating cancer initiation, progression, and resistance to therapies. It synthesizes recent advances in lactylation research from biochemical, epigenetic, and immunological perspectives, highlighting its significance in tumorigenesis and the tumor microenvironment (TME).
In conclusion, lactylation represents a paradigm shift in cancer biology, linking lactate accumulation to chromatin remodeling and protein regulation. This connection elucidates how tumors leverage metabolic stress for adaptability, immune evasion, and therapy resistance. However, significant questions remain regarding the enzymatic regulation, functional specificity, and therapeutic potential of lactylation. The authors advocate for further research, including comprehensive mapping of the lactylome and exploration of microbiome-derived lactate, to fully understand and potentially exploit lactylation in cancer therapy.
Introduction
The introduction discusses the Warburg effect, which describes the tendency of tumor cells to favor glycolysis over oxidative phosphorylation even in the presence of oxygen. Traditionally, lactate was viewed as a byproduct of this process, expelled to mitigate acidosis. However, recent studies utilizing isotope tracing and metabolomics have redefined lactate’s role, revealing it as a significant carbon source for the tricarboxylic acid (TCA) cycle, often surpassing glucose. This shift in understanding positions lactate as a crucial metabolite involved in energy production, redox regulation, and cellular signaling.
A pivotal development in this field was the identification of histone lysine lactylation (Kla) in 2019, which established a direct connection between lactate metabolism and chromatin modification. Lactylation allows lactate to act as an epigenetic substrate, influencing gene expression by modifying histones and non-histone proteins. This process is particularly sensitive to metabolic changes, reflecting conditions such as hypoxia and nutrient scarcity. In the context of cancer, where glycolysis is persistently activated, lactylation serves as a dynamic regulatory mechanism that enhances tumor adaptability and resistance. The introduction sets the stage for a comprehensive examination of the interplay between tumor metabolism and transcriptional regulation, exploring implications for tumor initiation, the tumor microenvironment (TME), therapeutic approaches, and future research directions.
Discussion
The discussion section of the research paper delves into the biochemical and epigenetic mechanisms underlying lactylation, emphasizing its role in cellular metabolism and cancer progression. Lactylation, primarily facilitated by lactoyl-CoA derived from lactate, is linked to metabolic pathways involving glycolysis and the lactate shuttle, particularly in tumor environments. Key enzymes such as p300 and CBP have been identified as “writers” of lactylation, which is shown to be a reversible modification, with deacylases like HDACs and sirtuins capable of removing lactyl groups. This dynamic modification is characterized by rapid fluctuations in response to metabolic changes, contrasting with the more stable acetylation marks.
The paper highlights lactylation’s significant impact on tumor biology, where it influences gene expression related to metabolic reprogramming, immune evasion, and tumor plasticity. For instance, histone lactylation at specific lysine residues is linked to the upregulation of genes associated with glycolysis and oncogenic pathways, while lactylation of proteins such as p53 and nucleolin impairs tumor-suppressive functions and promotes tumor growth. The interplay between lactate metabolism and protein lactylation is underscored, illustrating how elevated lactate levels in the tumor microenvironment facilitate lactylation, thereby enhancing tumor resilience and adaptability. Overall, the findings suggest that lactylation serves as a critical mechanism integrating metabolic signals with transcriptional regulation, positioning it as a potential target for therapeutic intervention in cancer.