DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1662444
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41602102
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Jian Sun وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث دور اللاكتات وتعديلات اللاكتيل في الإنتان، وهي حالة تتميز بخلل شديد في وظائف الأعضاء بسبب استجابة مناعية غير طبيعية للعدوى. خلال الإنتان، تنشأ مستويات مرتفعة من اللاكتات نتيجة لزيادة التحلل الجليكولي الهوائي، وهو أمر حاسم لتمثيل الطاقة والتنظيم الوراثي من خلال اللاكتيل الهيستوني. تؤثر اللاكتات أيضًا على استقطاب البلعميات، مما يوازن بين الاستجابات المؤيدة للالتهابات (M1) والمضادة للالتهابات (M2)، وبالتالي تعدل الاستجابة المناعية في سياق الإنتان.
تسلط المراجعة الضوء على أن استهداف تمثيل اللاكتات واللاكتيل في البلعميات قد يقدم استراتيجيات علاجية جديدة لتحسين نتائج الإنتان. يتم مناقشة الإنزيمات الأيضية الرئيسية المشاركة في التحلل الجليكولي، مثل هيكسوكيناز 2 (HK2)، فوسفو فركتوكيناز-1 (PFK1)، وكيناز البيروفات M2 (PKM2)، كأهداف محتملة لتعديل وظيفة البلعميات. يقترح المؤلفون أن الهيستونات اللاكتيلية يمكن أن تعمل كعلامات حيوية لتشخيص وتوقع الإنتان، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقق من صحة هذه الأساليب العلاجية لتعزيز الفعالية السريرية والسلامة في إدارة الإنتان.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الإنتان، وهي حالة شديدة تنجم عن استجابة غير طبيعية من المضيف للعدوى، مما يؤدي إلى خلل في وظائف الأعضاء المتعددة وارتفاع معدل الوفيات في جميع أنحاء العالم. يتأثر حوالي 50 مليون فرد بالإنتان سنويًا، مما يبرز تأثيره الكبير على الصحة العالمية. تتضمن استجابة الجهاز المناعي للمضيف آليتين حرجتين: المقاومة، التي تستهدف مسببات الأمراض مباشرة، والتحمل، الذي يخفف من تلف الأنسجة دون التأثير على حمل مسببات الأمراض. تلعب البلعميات دورًا محوريًا في هذه الاستجابة المناعية، حيث تظهر مرونة وظيفية تسمح لها بالتكيف مع إشارات الالتهاب المتنوعة والحفاظ على التوازن الداخلي.
تظهر اللاكتات كعلامة حيوية حاسمة في الإنتان، حيث ترتبط بزيادة المراضة والوفيات. يتم إنتاجها خلال الإنتان من خلال التحلل الجليكولي الهوائي أو التحفيز البكتيري، مما يؤثر على استقطاب البلعميات وتعبير الجينات عبر مسارات إشارية محددة. يمتد دور اللاكتات إلى ما هو أبعد من الأيض؛ فهي تشارك في دورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA) والتعديلات الوراثية، مثل اللاكتيل الهيستوني. بينما تم دراسة آثارها في السرطان بشكل موسع، لا تزال الأدوار المحددة للاكتات واللاكتيل في الإنتان غير مفهومة جيدًا. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح الآليات التنظيمية للاكتات واللاكتيل في استقطاب البلعميات خلال الإنتان، واستكشاف إمكانياتها كأهداف علاجية.
مناقشة
يتناول قسم المناقشة في ورقة البحث إعادة برمجة الأيض للبلعميات خلال الإنتان، مع تسليط الضوء على الانتقال من حالة فرط الالتهاب إلى حالة مثبطة للمناعة. في البداية، تتبنى البلعميات التي تم تنشيطها بواسطة الليبوساكاريد (LPS) نمط ظاهري مؤيد للالتهابات M1 يتميز بزيادة التحلل الجليكولي الهوائي وانخفاض الفسفرة التأكسدية (OXPHOS). يؤدي هذا التحول الأيضي إلى ارتفاع مستويات السكسينات، مما يثبت عامل نقص الأكسجة 1-ألفا (HIF-1α)، مما يعزز التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. على العكس، خلال المراحل اللاحقة من الإنتان، يمكن أن تستقطب البلعميات إلى نمط ظاهري مضاد للالتهابات M2، مدفوعة بواسطة إنترلوكين-4 (IL-4) ومتأثرة بعوامل أيضية مثل IL-10، التي تعزز OXPHOS وتثبط التحلل الجليكولي.
كما يتم التأكيد على دور اللاكتات في استقطاب البلعميات، حيث تعمل ليس فقط كمنتج ثانوي أيضي ولكن أيضًا كجزيء إشارة يمكن أن يثبط نشاط البلعميات M1 بينما يعزز استقطاب M2. تؤثر اللاكتات على مسارات متنوعة، بما في ذلك اللاكتيل الهيستوني، الذي يعدل التعبير الجيني ويعزز الاستجابات المضادة للالتهابات. يتم مناقشة التفاعل بين اللاكتات ومواد أيضية أخرى، مثل أجسام الكيتون، مما يشير إلى آثارها العلاجية المحتملة في تعديل وظيفة البلعميات وتحسين النتائج في الإنتان. بشكل عام، تؤكد النتائج على المشهد الأيضي المعقد للبلعميات في الإنتان وإمكانية استهداف هذه المسارات لاستعادة التوازن المناعي وتعزيز إصلاح الأنسجة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1662444
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41602102
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Jian Sun et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
This section of the research paper discusses the role of lactate and lactylation modifications in sepsis, a condition characterized by severe organ dysfunction due to an abnormal immune response to infection. During sepsis, increased lactate levels arise from enhanced aerobic glycolysis, which is crucial for energy metabolism and epigenetic regulation through histone lactylation. Lactate also influences macrophage polarization, balancing pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) responses, thereby modulating the immune response in the context of sepsis.
The review highlights that targeting lactate metabolism and lactylation in macrophages may offer new therapeutic strategies to improve sepsis outcomes. Key metabolic enzymes involved in glycolysis, such as hexokinase 2 (HK2), phosphofructokinase-1 (PFK1), and pyruvate kinase M2 (PKM2), are discussed as potential targets for modulating macrophage function. The authors suggest that lactyl-histones could serve as biomarkers for sepsis prognosis and diagnosis, emphasizing the need for further validation of these therapeutic approaches to enhance clinical efficacy and safety in sepsis management.
Introduction
The introduction of the paper discusses sepsis, a severe condition resulting from an abnormal host response to infection, leading to multiple organ dysfunction and significant mortality worldwide. Approximately 50 million individuals are affected by sepsis annually, highlighting its substantial impact on global health. The host’s immune response involves two critical mechanisms: resistance, which directly targets pathogens, and tolerance, which mitigates tissue damage without affecting pathogen load. Macrophages play a pivotal role in this immune response, exhibiting functional flexibility that allows them to adapt to varying inflammatory signals and maintain homeostasis.
Lactate emerges as a crucial biomarker in sepsis, correlating with increased morbidity and mortality. It is produced during sepsis through aerobic glycolysis or bacterial stimulation, influencing macrophage polarization and gene expression via specific signaling pathways. Lactate’s role extends beyond metabolism; it is involved in the tricarboxylic acid (TCA) cycle and epigenetic modifications, such as histone lactylation. While its implications in cancer have been extensively studied, the specific roles of lactate and lactylation in sepsis remain poorly understood. This review aims to elucidate the regulatory mechanisms of lactate and lactylation in macrophage polarization during sepsis, exploring their potential as therapeutic targets.
Discussion
The discussion section of the research paper addresses the metabolic reprogramming of macrophages during sepsis, highlighting the transition from a hyperinflammatory to an immunosuppressive state. Initially, macrophages activated by lipopolysaccharides (LPS) adopt a pro-inflammatory M1 phenotype characterized by increased aerobic glycolysis and decreased oxidative phosphorylation (OXPHOS). This metabolic shift leads to elevated levels of succinate, which stabilizes hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α), promoting the expression of pro-inflammatory cytokines. Conversely, during the later stages of sepsis, macrophages can polarize into an anti-inflammatory M2 phenotype, driven by interleukin-4 (IL-4) and influenced by metabolic factors such as IL-10, which enhances OXPHOS and inhibits glycolysis.
The role of lactate in macrophage polarization is also emphasized, as it serves not only as a metabolic byproduct but also as a signaling molecule that can inhibit M1 macrophage activity while promoting M2 polarization. Lactate influences various pathways, including histone lactylation, which modifies gene expression and enhances anti-inflammatory responses. The interplay between lactate and other metabolites, such as ketone bodies, is discussed, indicating their potential therapeutic implications in modulating macrophage function and improving outcomes in sepsis. Overall, the findings underscore the complex metabolic landscape of macrophages in sepsis and the potential for targeting these pathways to restore immune balance and promote tissue repair.