DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2025.1673315
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601548
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Ze Zhou وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور الفيروبتوز في مرض الزهايمر (AD)، مع تسليط الضوء على أهميته كشكل منظم من موت الخلايا المعتمد على الحديد الذي يساهم في تقدم المرض. يتميز الفيروبتوز بتراكم بيروكسيدات الدهون وعدم تنشيط إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، ويحدث في سياق اضطراب توازن الحديد، وعمليات الأيض الشاذة للدهون، والخلل الوظيفي الميتوكوندري. يقترح المؤلفون محور “الحديد-الدهون-الطاقة-الالتهاب” كإطار لفهم الآليات الجزيئية المعنية. ويؤكدون على أهمية مسار إشارة GPX4 في ربط أكسدة الدهون، والأضرار الميتوكوندرية، والاستجابات المناعية، التي تؤدي مجتمعة إلى التهاب عصبي وعدم توازن مناعي نظامي.
تؤكد الخاتمة على الدور الحاسم للفيروبتوز في مسببات مرض الزهايمر، خاصة في مراحله المبكرة، حيث قد يسهل تجمع Aβ وارتفاع الفوسفات في بروتين التاو. يؤدي إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs) وتفعيل الاستجابات المناعية إلى تفاقم التنكس العصبي مع تقدم المرض. يحدد المؤلفون عدة أهداف رئيسية ومسارات تنظيمية مرتبطة بالفيروبتوز، مقترحين أن مثبطات الجزيئات الصغيرة والمركبات من الطب الصيني التقليدي قد تقدم تأثيرات واقية عصبي. تشمل اتجاهات البحث المستقبلية رسم خريطة الفيروبتوز عبر مراحل مرض الزهايمر، وتوضيح علاقاته السببية مع العلامات الكلاسيكية للمرض، وتطوير معدلات مستهدفة. من المتوقع أن تعزز تكامل التقنيات المتقدمة مثل الذكاء الاصطناعي والمعلوماتية الحيوية من تحديد استراتيجيات العلاج، مما يضع الفيروبتوز كمسار واعد للعلاج الدقيق في مرض الزهايمر.
مقدمة
يعتبر مرض الزهايمر (AD) الاضطراب العصبي التنكسي الرائد بين كبار السن، ويتميز بالتدهور المعرفي، وتغيرات سلوكية، وضعف في الأداء اليومي، حيث تشمل الأعراض المبكرة غالبًا فقدان الذاكرة قصيرة المدى. يتميز المرض بتراكم لويحات β-أميلويد (Aβ) وخيوط التاو المتفوسفة بشكل مفرط، إلى جانب خلل في المشابك وفقدان الخلايا العصبية. وقد حددت الدراسات الحديثة الإجهاد التأكسدي، والخلل الوظيفي الميتوكوندري، واضطرابات توازن الحديد كعوامل رئيسية تحفز هذه العمليات المرضية. ومن الجدير بالذكر أن تراكم الحديد المفرط في الجهاز العصبي المركزي يعزز من توليد الجذور الحرة الهيدروكسيلية، مما يزيد من الضرر التأكسدي ويسهل تجمع Aβ وارتفاع الفوسفات في بروتين التاو.
يمكن أن يؤدي اضطراب توازن الحديد إلى الفيروبتوز، وهو شكل منظم من موت الخلايا المدفوع بأكسدة الدهون وعدم تنشيط إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4). أظهرت نماذج ما قبل السريرية لمرض الزهايمر أن تثبيط الفيروبتوز باستخدام مثبطات الجزيئات الصغيرة مثل الفيرواستاتين-1 يمكن أن يخفف من أكسدة الدهون، وموت الخلايا العصبية، والتدهور المعرفي. نظرًا للزيادة المتزايدة في انتشار الخرف، مع توقعات تشير إلى أكثر من 50 مليون شخص متأثرين بحلول عام 2050، هناك حاجة ملحة لعلاجات مبتكرة تعتمد على الآليات. يمثل استهداف الفيروبتوز مسارًا واعدًا لتطوير العلاجات في مرض الزهايمر، مما يتطلب مزيدًا من البحث في الأهداف القابلة للتنفيذ داخل هذا المسار وإمكانات المركبات الطبيعية لتعديل عمليات الأيض للحديد.
طرق
تستعرض هذه القسم الطرق التجريبية التي توضح دور الفيروبتوز في مرض الزهايمر (AD)، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية من نماذج حيوانية وخلوية. في الفئران المعدلة وراثيًا APP/PS1، لوحظ تراكم كبير للحديد في الحصين، مع زيادة في المستويات بنسبة 48% بحلول 8 أشهر من العمر. يرتبط هذا الاضطراب في الحديد بانخفاض إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4) وزيادة إنزيم أسيل-CoA سينثيتاز العائلة الطويلة 4 (ACSL4)، مما يؤدي إلى زيادة أكسدة الدهون، وهي سمة من سمات موت الخلايا الفيروبتوتية. أسفرت التدخلات الصيدلانية باستخدام الروزاجليتازون، وهو مثبط لـ ACSL4، عن تقليل بنسبة 44% في مستويات 4-هيدروكسي نونينال (4-HNE) و42% في ترسب لويحات الأميلويد-بيتا (Aβ)، إلى جانب تحسينات في العجز المعرفي والسلوكي، مما يشير إلى أن الفيروبتوز هو آلية مرضية قابلة للعكس ويمكن استهدافها في مرض الزهايمر.
أظهرت الدراسات في المختبر أيضًا أن معالجة Aβ42 تنشط مسار الفيريتينوفاجي عبر زيادة التعبير عن منظم مستقبلات النواة 4 (NCOA4)، مما يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية من خلال زيادة الحديد المتاح وأكسدة الدهون. أدى كتم التعبير الجيني لـ NCOA4 أو المعالجة بمخلب الحديد ديفيروكسامين (DFO) إلى تحسين كبير في بقاء الخلايا العصبية بنسبة تزيد عن 60%. بالإضافة إلى ذلك، أظهر بروتين التاو المتفوسف بشكل مفرط أنه يعزز من نسخ ACSL4، مما يخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية تزيد من تلف الخلايا العصبية من خلال تراكم الحديد وأكسدة الدهون. على الرغم من ملاحظة زيادة الحديد والضرر التأكسدي، تؤكد هذه القسم على محدودية التحقق الشامل من الفيروبتوز في أبحاث مرض الزهايمر، داعية إلى اتباع نهج موحد يدمج تقييمات العلامات المميزة في الدراسات المستقبلية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن الفيروبتوز هو آلية حاسمة في مسببات مرض الزهايمر، تؤثر على إنتاج Aβ، وارتفاع الفوسفات في التاو، وموت الخلايا العصبية.
نقاش
تحدد قسم النقاش الفروق بين الفيروبتوز وأشكال أخرى من موت الخلايا المنظم، مثل الموت المبرمج، والموت النخر، والموت الالتهابي، مع التأكيد على اعتماد الفيروبتوز الفريد على أكسدة الدهون المعتمدة على الحديد وضعف نشاط GPX4. بينما يتميز الفيروبتوز بتقلص الميتوكوندريا وزيادة كثافة الغشاء، يتضمن الموت المبرمج تكثيف النواة وتجزئة الحمض النووي، بينما يتم دفع الموت النخر والموت الالتهابي بواسطة مسارات الإشارة الالتهابية. ومن الجدير بالذكر أن اضطراب الحديد مرتبط بأنماط مختلفة من موت الخلايا، مما يشير إلى أن الفيروبتوز ليس معزولًا في اعتماده على الحديد. هذه التمييزات ذات صلة خاصة في سياق مرض الزهايمر (AD)، حيث يساهم تراكم الحديد غير الطبيعي والإجهاد التأكسدي في ضعف الخلايا العصبية وتقدم المرض.
تستكشف هذه القسم أيضًا الآليات التنظيمية لعمليات الأيض الحديدي في الدماغ، مع تسليط الضوء على أدوار بروتينات النقل ونظام بروتين تنظيم الحديد-عنصر الاستجابة للحديد (IRP-IRE) في الحفاظ على توازن الحديد. يرتبط اضطراب عمليات الأيض الحديدية بالعمليات التنكسية العصبية، مع أدلة سريرية تشير إلى أن مستويات الحديد المرتفعة في الدماغ ترتبط بالتدهور المعرفي في مرض الزهايمر. يتم التأكيد على التفاعل بين اضطراب الحديد، والاستجابات المناعية، والتنكس العصبي، مما يشير إلى حلقة تغذية راجعة حيث يؤدي الحمل الزائد للحديد إلى تفاقم الالتهاب وتلف الخلايا العصبية. هذه العلاقة متعددة الأبعاد تضع عمليات الأيض الحديدية كهدف حاسم للتدخلات العلاجية في مرض الزهايمر، مع ظهور علامات حيوية محتملة من دراسات توازن الحديد لتعزيز نهج الطب الدقيق في تشخيص وعلاج المرض.
القيود
تناقش هذه القسم قيود الأبحاث الحالية حول التفاعلات بين تنظيم نقاط التفتيش والفيروبتوز في مرض الزهايمر البشري (AD). ومن الجدير بالذكر أنه لا يوجد دليل مباشر على مستوى الخلية الواحدة يؤكد دور بروتينات نقاط التفتيش في تنظيم الفيروبتوز داخل أدمغة المصابين بمرض الزهايمر. تشير بيانات تسلسل RNA من نوى الخلايا المفردة من أنسجة مرض الزهايمر البشرية إلى برامج نسخ متميزة مرتبطة بالفيروبتوز في خلايا الدبق، تتميز بزيادة التعبير عن جينات مثل $TFRC$، $FTH1$، $SLC40A1$، و$ACSL4$، مما يشير إلى زيادة دوران الحديد والضعف تجاه أكسدة الدهون (Leng et al., 2021). ومع ذلك، فإن انخفاض مستويات التعبير عن نسخ PD-1 وPD-L1 في هذه البيانات تعيق الاستنتاجات المباشرة حول تنظيم الفيروبتوز بواسطة نقاط التفتيش في مرض الزهايمر.
تشير الأدلة التكميلية من سياقات التهاب الأعصاب غير المرتبطة بمرض الزهايمر إلى أن الإنترفيرون-γ (IFN-γ) يمكن أن يحفز بشكل كبير التعبير عن PD-L1 في الخلايا النجمية والميكروغليا البشرية، مما يخلق واجهة نقطة تفتيش-أكسدة تقلل من الضرر التأكسدي (Smith et al., 2023; Linnerbauer et al., 2023; Gao et al., 2022). بينما تشير هذه النتائج إلى أن تنشيط نقاط التفتيش قد يؤثر بشكل غير مباشر على مسارات الفيروبتوز في مرض الزهايمر، إلا أن العلاقة لا تزال استنتاجية إلى حد كبير. وهذا يبرز ضرورة إجراء دراسات متعددة الأبعاد ودراسات خلوية مفردة مكانية في أدمغة البشر للتحقيق والتحقق من الرابط المحتمل بين تنظيم نقاط التفتيش والفيروبتوز في سياق مرض الزهايمر.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2025.1673315
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601548
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Ze Zhou et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
The section provides an overview of the role of ferroptosis in Alzheimer’s disease (AD), highlighting its significance as a regulated form of iron-dependent cell death that contributes to the disease’s progression. Ferroptosis is characterized by the accumulation of lipid peroxides and the inactivation of glutathione peroxidase 4 (GPX4), occurring in the context of disrupted iron homeostasis, aberrant lipid metabolism, and mitochondrial dysfunction. The authors propose an integrative “iron-lipid-energy-inflammation” axis as a framework to understand the molecular mechanisms involved. They emphasize the importance of the GPX4 signaling pathway in linking lipid peroxidation, mitochondrial damage, and immune responses, which collectively lead to neuroinflammation and systemic immune imbalance.
The conclusion underscores the critical role of ferroptosis in the pathogenesis of AD, particularly in its early stages, where it may facilitate Aβ aggregation and tau hyperphosphorylation. The release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) and the activation of immune responses further exacerbate neurodegeneration as the disease progresses. The authors identify several key targets and regulatory pathways associated with ferroptosis, suggesting that small-molecule inhibitors and compounds from traditional Chinese medicine may offer neuroprotective effects. Future research directions include mapping ferroptosis across AD stages, elucidating its causal relationships with classical AD hallmarks, and developing targeted modulators. The integration of advanced technologies such as artificial intelligence and bioinformatics is anticipated to enhance the identification of therapeutic strategies, positioning ferroptosis as a promising avenue for precision treatment in Alzheimer’s disease.
Introduction
Alzheimer’s disease (AD) is the leading neurodegenerative disorder in the elderly, marked by cognitive decline, behavioral changes, and daily functioning impairments, with early symptoms often including short-term memory loss. The disease is characterized by the accumulation of β-amyloid (Aβ) plaques and hyperphosphorylated tau neurofibrillary tangles, alongside synaptic dysfunction and neuronal loss. Recent studies have identified oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and iron homeostasis disturbances as key triggers of these pathological processes. Notably, excessive iron accumulation in the central nervous system promotes hydroxyl radical generation, exacerbating oxidative injury and facilitating Aβ aggregation and tau hyperphosphorylation.
Disruption of iron homeostasis can lead to ferroptosis, a regulated form of cell death driven by lipid peroxidation and the inactivation of glutathione peroxidase 4 (GPX4). Preclinical models of AD have shown that inhibiting ferroptosis with small-molecule inhibitors like ferrostatin-1 can mitigate lipid peroxidation, neuronal death, and cognitive decline. Given the rising prevalence of dementia, with projections indicating over 50 million affected individuals by 2050, there is an urgent need for innovative, mechanism-based therapies. Targeting ferroptosis presents a promising avenue for therapeutic development in AD, warranting further research into actionable targets within this pathway and the potential of natural compounds to modulate iron metabolism.
Methods
The section outlines experimental methods that elucidate the role of ferroptosis in Alzheimer’s disease (AD), highlighting key findings from both animal and cellular models. In APP/PS1 transgenic mice, significant iron accumulation in the hippocampus was observed, with levels increasing by 48% by 8 months of age. This iron dysregulation correlates with decreased glutathione peroxidase 4 (GPX4) and increased acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4), leading to elevated lipid peroxidation, a hallmark of ferroptotic cell death. Pharmacological intervention using rosiglitazone, an ACSL4 inhibitor, resulted in a 44% reduction in 4-hydroxynonenal (4-HNE) levels and a 42% decrease in amyloid-beta (Aβ) plaque deposition, alongside improvements in cognitive and behavioral deficits, suggesting that ferroptosis is a reversible and targetable pathogenic mechanism in AD.
In vitro studies further demonstrated that Aβ42 treatment activates the ferritinophagy pathway via upregulation of nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4), leading to neuronal damage through increased labile iron and lipid peroxidation. Genetic silencing of NCOA4 or treatment with the iron chelator deferoxamine (DFO) significantly improved neuronal survival by over 60%. Additionally, hyperphosphorylated tau protein was shown to enhance ACSL4 transcription, creating a positive feedback loop that exacerbates neuronal injury through iron accumulation and lipid peroxidation. Despite the observed iron overload and oxidative injury, the section emphasizes the limited comprehensive validation of ferroptosis in AD research, advocating for standardized approaches that integrate hallmark assessments in future studies. Overall, the findings suggest that ferroptosis is a critical upstream mechanism in the pathogenesis of AD, influencing Aβ production, tau hyperphosphorylation, and neuronal apoptosis.
Discussion
The discussion section delineates the distinctions between ferroptosis and other regulated forms of cell death, such as apoptosis, necroptosis, and pyroptosis, emphasizing ferroptosis’s unique reliance on iron-dependent lipid peroxidation and impaired GPX4 activity. While ferroptosis is characterized by mitochondrial shrinkage and increased membrane density, apoptosis involves nuclear condensation and DNA fragmentation, and necroptosis and pyroptosis are driven by inflammatory signaling pathways. Notably, iron dysregulation is implicated in various cell death modalities, suggesting that ferroptosis is not isolated in its iron dependency. This distinction is particularly relevant in the context of Alzheimer’s disease (AD), where abnormal iron accumulation and oxidative stress contribute to neuronal vulnerability and disease progression.
The section further explores the regulatory mechanisms of brain iron metabolism, highlighting the roles of transport proteins and the iron regulatory protein-iron-responsive element (IRP-IRE) system in maintaining iron homeostasis. Dysregulation of iron metabolism is linked to neurodegenerative processes, with clinical evidence indicating that elevated brain iron levels correlate with cognitive decline in AD. The interplay between iron dysregulation, immune responses, and neurodegeneration is underscored, suggesting a feedback loop where iron overload exacerbates inflammation and neuronal damage. This multifaceted relationship positions iron metabolism as a critical target for therapeutic interventions in AD, with potential biomarkers emerging from iron homeostasis studies to enhance precision medicine approaches in the diagnosis and treatment of the disease.
Limitations
The section discusses the limitations of current research on the interactions between checkpoint regulation and ferroptosis in human Alzheimer’s disease (AD). Notably, there is a lack of direct single-cell evidence confirming the role of checkpoint proteins in regulating ferroptosis within AD-affected brains. Single-nucleus RNA sequencing data from human AD tissues indicate distinct transcriptional programs related to ferroptosis in glial cells, characterized by the upregulation of genes such as $TFRC$, $FTH1$, $SLC40A1$, and $ACSL4$, which suggest increased iron turnover and vulnerability to lipid peroxidation (Leng et al., 2021). However, the low expression levels of PD-1 and PD-L1 transcripts in these datasets hinder direct conclusions about checkpoint-mediated regulation of ferroptosis in AD.
Complementary evidence from non-AD neuroinflammatory contexts indicates that interferon-γ (IFN-γ) can significantly induce PD-L1 expression in human astrocytes and microglia, thereby establishing a checkpoint-redox interface that mitigates oxidative damage (Smith et al., 2023; Linnerbauer et al., 2023; Gao et al., 2022). While these findings imply that checkpoint activation may indirectly affect ferroptosis pathways in AD, the relationship remains largely inferential. This highlights the necessity for future multi-omics and spatial single-cell studies in human brains to further investigate and validate the potential link between checkpoint regulation and ferroptosis in the context of Alzheimer’s disease.