DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839949
تاريخ النشر: 2024-06-05
المؤلف: Archana Tomar وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث الآليات الجزيئية المتعلقة بالسرطان
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في تأثير صحة الأب، تحديدًا من خلال عدسة RNAs الصغيرة غير المشفرة (sncRNAs) في الحيوانات المنوية، على تطوير النسل وصحة الأيض. تكشف الدراسة أن الحيوانات المنوية، وخاصة تلك الموجودة في البربخ، حساسة للعوامل البيئية، حيث تم تحديد tRNAs الميتوكوندرية (mt-tRNAs) وقطعها (mt-tsRNAs) كعناصر رئيسية تحملها الحيوانات المنوية. من الجدير بالذكر أن وجود mt-tsRNAs في الحيوانات المنوية البشرية يرتبط بمؤشر كتلة الجسم، مما يشير إلى أن زيادة وزن الأب عند الحمل تزيد بشكل كبير من خطر السمنة ومشاكل الأيض في النسل. تشير النتائج إلى أن هذه mt-tsRNAs يتم تنظيمها بشكل زائد بسبب خلل الميتوكوندريا ويتم نقلها إلى البويضة أثناء الإخصاب، مما يؤثر على النسخ الجنيني المبكر وقد يؤدي إلى عدم تحمل الجلوكوز الذي يظهر في مرحلة البلوغ.
تؤكد الدراسة على أهمية صحة الأب عند الحمل ودور mt-tRNAs المحمولة بالحيوانات المنوية كآلية لنقل المعلومات عبر الأجيال تتجاوز الوراثة المندلية التقليدية. وتبرز أن التعرض الحاد لنظام غذائي عالي الدهون في الفئران الذكور يمكن أن يؤدي إلى عيوب أيضية في نسلهم، يتم توجيهها من خلال تراكم ونقل mt-tRNAs. توفر هذه الدراسة أساسًا لاستكشاف استراتيجيات جديدة تهدف إلى مراقبة وتحسين تدخلات نمط الحياة قبل الحمل للتخفيف من انتقال الاضطرابات الأيضية من خلال الوراثة الأبوية اللاجينية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إخضاع الفئران الإناث لبروتوكول سوبر أوفوليشن يتضمن حقن داخل الصفاق بمقدار 0.1 مل من CARD Hy-perOva، تليها حقنة لاحقة من 5 IU hCG بعد 48 ساعة. تم euthanize الفئران بعد 14 ساعة من حقن hCG، وتم تشريح قناتي البيض لجمع مجمعات البويضات المحاطة (cumulus oocyte complexes) في 90 ميكرولتر من وسط HTF. تم إجراء الإخصاب في المختبر (IVF) باستخدام الحيوانات المنوية من ذكور تغذت على نظام غذائي منخفض الدهون (LFD) أو نظام غذائي عالي الدهون (HFD)، مع الحصول على الحيوانات المنوية من أربعة ذكور مختلفين لكل مجموعة، وفقًا لبروتوكول EMMA.
في كل تاريخ تجريبي، تم استخدام قناتي البيض من 7.5 إناث للإخصاب في المختبر باستخدام الحيوانات المنوية من ذكور HFD وLFD، مع ضمان استخدام ذكور مختلفة في كل مرة. تم تحضير الحيوانات المنوية المذابة في 90 ميكرولتر من وسط TYH وتم حضنها لمدة 30 دقيقة قبل إضافتها إلى مجمعات البويضات المحاطة لفترة إخصاب تتراوح بين 4-6 ساعات. بعد ذلك، تم غسل البويضات في وسط HTF وتم حضنها طوال الليل. تم غسل الأجنة الناتجة في مرحلة الخلية الثنائية لاحقًا في PBS، وتم تقسيمها مع محلول التحلل إلى أنابيب سعة 0.2 مل، وتم تجميدها بسرعة في النيتروجين السائل، وتخزينها عند -80 درجة مئوية لمزيد من التحليل.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة الضوء على نتائج مهمة تتعلق بتأثير النظام الغذائي للأب على صحة الأيض في النسل، مع التركيز بشكل خاص على دور tRNAs الميتوكوندرية المحمولة بالحيوانات المنوية (mt-tRNAs) وقطعها (mt-tsRNAs). تظهر الدراسة أن النظام الغذائي عالي الدهون (HFD) يؤدي إلى عدم تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين في النسل الذكور، بينما لا يؤثر على تكوين الحيوانات المنوية أو تطوير خلايا الجرثومة. من الجدير بالذكر أن mt-tRNAs تظهر أنها منظمة ديناميكيًا استجابةً للتحديات الغذائية، مع زيادة مستويات التعبير في الحيوانات المنوية بعد التعرض لـ HFD. وهذا يشير إلى آلية تعويضية لخلل الميتوكوندريا، والتي قد تؤدي إلى وراثة لاجينية للسمات الأيضية في النسل.
علاوة على ذلك، تشير الأبحاث إلى أن مؤشر كتلة الجسم (BMI) للأب هو محدد مستقل لصحة الأيض في النسل، مما يعزز أهمية صحة الأب عند الحمل. تكشف النتائج أن mt-tsRNAs المحمولة بالحيوانات المنوية مرتبطة بمؤشر كتلة الجسم وأن سمنة الأب يمكن أن تزيد بشكل كبير من خطر الاضطرابات الأيضية في الأطفال. تستخدم الدراسة مزيجًا من نماذج الفئران وتحليلات مجموعة بشرية لإقامة رابط بين النظام الغذائي للأب، وملفات RNA للحيوانات المنوية، ونتائج الأيض في النسل، مما يبرز أهمية العوامل البيئية للأب في تشكيل المشهد الأيضي للأجيال المستقبلية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839949
Publication Date: 2024-06-05
Author(s): Archana Tomar et al.
Primary Topic: Cancer-related molecular mechanisms research
Overview
This research investigates the influence of paternal health, specifically through the lens of small non-coding RNAs (sncRNAs) in spermatozoa, on offspring development and metabolic health. The study reveals that spermatozoa, particularly those in the epididymis, are sensitive to environmental factors, with mitochondrial tRNAs (mt-tRNAs) and their fragments (mt-tsRNAs) identified as key sperm-borne elements. Notably, the presence of mt-tsRNAs in human sperm correlates with body mass index, indicating that paternal overweight at conception significantly increases the risk of obesity and metabolic issues in offspring. The findings suggest that these mt-tsRNAs are upregulated due to mitochondrial dysfunction and are transferred to the oocyte during fertilization, influencing early embryonic transcription and potentially leading to adult-onset glucose intolerance.
The study emphasizes the importance of paternal health at conception and the role of sperm-borne mt-tRNAs as a mechanism for intergenerational information transfer beyond traditional Mendelian inheritance. It highlights that acute high-fat diet exposure in male mice can lead to metabolic impairments in their offspring, mediated by the accumulation and transfer of mt-tRNAs. This research provides a foundation for exploring new strategies aimed at monitoring and improving preconception lifestyle interventions to mitigate the transmission of metabolic disorders through paternal epigenetic inheritance.
Methods
In this study, female mice were subjected to a superovulation protocol involving an intraperitoneal injection of 0.1 ml CARD Hy-perOva, followed by a subsequent injection of 5 IU hCG after 48 hours. The mice were euthanized 14 hours post-hCG injection, and the oviducts were dissected to collect cumulus oocyte complexes in 90 μl of HTF medium. In vitro fertilization (IVF) was performed using sperm from either low-fat diet (LFD) or high-fat diet (HFD) fed males, with sperm sourced from four different males per group, following the EMMA protocol.
On each experimental date, oviducts from 7.5 females were utilized for IVF with sperm from HFD and LFD males, ensuring the use of different males each time. The thawed sperm was prepared in 90 μl TYH medium and incubated for 30 minutes before being added to the cumulus oocyte complexes for a 4-6 hour fertilization period. Following this, the oocytes were washed in HTF medium and incubated overnight. The resulting two-cell-stage embryos were subsequently washed in PBS, aliquoted with lysis buffer into 0.2-ml tubes, snap-frozen in liquid nitrogen, and stored at -80 °C for further analysis.
Discussion
The discussion section of the paper highlights significant findings regarding the impact of paternal diet on offspring metabolic health, particularly focusing on the role of sperm-borne mitochondrial tRNAs (mt-tRNAs) and their fragments (mt-tsRNAs). The study demonstrates that a high-fat diet (HFD) induces glucose intolerance and insulin resistance in male offspring, while not affecting spermatogenesis or germ cell development. Notably, mt-tRNAs are shown to be dynamically regulated in response to dietary challenges, with their expression levels increasing in spermatozoa following HFD exposure. This suggests a compensatory mechanism for mitochondrial dysfunction, which may lead to epigenetic inheritance of metabolic traits in offspring.
Furthermore, the research indicates that paternal body mass index (BMI) is an independent determinant of offspring metabolic health, reinforcing the importance of paternal health at conception. The findings reveal that sperm mt-tsRNAs are associated with BMI and that paternal obesity can significantly increase the risk of metabolic disorders in children. The study employs a combination of mouse models and human cohort analyses to establish a link between paternal diet, sperm RNA profiles, and offspring metabolic outcomes, thereby emphasizing the relevance of paternal environmental factors in shaping the metabolic landscape of future generations.