DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2025.1514394
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39926015
تاريخ النشر: 2025-01-24
المؤلف: Yingquan Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تناقش قسم ورقة البحث الدور الحاسم للجليكوليز في السكتة الدماغية الإقفارية (IS)، وهي سبب رئيسي للإعاقة والوفيات. يعمل الجليكوليز كمصدر الطاقة الأساسي لأنسجة الدماغ خلال الظروف الإقفارية، مع التركيز بشكل خاص على أهميته في الخلايا العصبية والمناعية. تسلط المراجعة الضوء على الطبيعة المزدوجة للجليكوليز في IS، حيث يمكن أن يؤدي تعديلها إما إلى تعزيز أو تثبيط التعافي اعتمادًا على نوع الخلية والسياق. على سبيل المثال، يبدو أن تثبيط النشاط الجليكولي في الخلايا المناعية المسببة للالتهاب مثل العدلات والوحيدات مفيد لاستعادة أنسجة الدماغ، بينما يدعم زيادة التدفق الجليكولي في خلايا البطانة الوعائية تكوين الأوعية الجديدة، مما يساعد على التعافي.
يحدد المؤلفون عدة قيود في الأبحاث الحالية، بما في ذلك تعقيد تنظيم الجليكوليز بين أنواع الخلايا المختلفة، والتحديات في تقييم النشاط الجليكولي بدقة، وعدم الاتساق في النماذج التجريبية. يقترحون أن تركز الدراسات المستقبلية على توحيد المنهجيات، واستكشاف استخدام الإنزيمات والمواد الأيضية المرتبطة بالجليكوليز كأدوات تشخيصية، والتحقيق في طرق جديدة لتوصيل الأدوية، مثل الإدارة عبر الأنف، لتعزيز فعالية العلاج. بشكل عام، تفترض الورقة أن استهداف مسارات الجليكوليز يمثل طريقًا واعدًا لتحسين استراتيجيات التشخيص والعلاج للسكتة الدماغية الإقفارية.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على العبء الصحي العالمي الكبير الذي تسببه السكتة الدماغية، وخاصة السكتة الدماغية الإقفارية (IS)، التي تمثل حوالي 85% من الحالات. مع أكثر من 10 ملايين حالة جديدة و6.55 مليون وفاة سنويًا، تعتبر السكتة الدماغية السبب الثاني للوفاة على مستوى العالم ومساهمًا رئيسيًا في الإعاقة طويلة الأمد. يتضمن الآلية المرضية لـ IS بشكل أساسي تكوين جلطات في الأوعية الدموية الدماغية، مما يؤدي إلى نخر أنسجة الدماغ المحلية. تشمل العوامل الرئيسية المساهمة في IS لويحات تصلب الشرايين الدماغية، والسكتة الدماغية القلبية المنشأ، وآفات الأوعية الصغيرة.
تقتصر استراتيجيات العلاج الحالية للسكتة الدماغية الإقفارية الحادة، مثل التحلل الخثاري الوريدي باستخدام منشط البلازمينوجين النسيجي المؤتلف (rt-PA) واستئصال الخثرة الميكانيكي، على نوافذ زمنية ضيقة وقيود أخرى، مما يبرز الحاجة إلى أساليب علاجية مبتكرة. تناقش المقدمة التحولات الأيضية التي تحدث خلال الإقفار، وخاصة الاعتماد على الجليكوليز اللاهوائي لإنتاج ATP عندما تتعطل الفسفرة التأكسدية. تشير الدراسات الحديثة إلى أن اللاكتات قد تلعب دورًا واقيًا في الظروف الإقفارية، وقد تقدم ظاهرة الجليكوليز الهوائي، المشابهة لتأثير واربورغ، فوائد عصبية واقية على الرغم من المخاوف السابقة بشأن قدرتها على تفاقم الالتهاب العصبي. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع النتائج الحديثة حول الجليكوليز في سياق السكتة الدماغية الإقفارية، واستكشاف آثارها على التشخيص والعلاج مع معالجة الجدل المستمر في هذا المجال.
نقاش
يتناول قسم النقاش في ورقة البحث علم الأمراض المعقد للسكتة الدماغية الإقفارية (IS)، مسلطًا الضوء على التفاعل بين الاستجابات الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، والإثارة السامة، والموت الخلوي. بعد IS، يتم بدء استجابة التهابية قوية، بشكل أساسي من خلال تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، التي تطلق وسطاء التهابية مثل عامل نخر الورم-α (TNF-α) والإنترلوكينات (IL-1β، IL-6). تختلف هذه الاستجابة عن تلك الناتجة عن عدوى مسببات الأمراض، حيث تتضمن أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs) بدلاً من أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). يؤدي تراكم الغلوتامات في المناطق الإقفارية إلى تنشيط مستقبل N-methyl-D-aspartate (NMDAR)، مما يؤدي إلى تدفق الكالسيوم ومن ثم نخر الخلايا العصبية والموت الخلوي. بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم الأدوار المزدوجة للخلايا الدبقية، وخاصة الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، في حماية أو إلحاق الضرر بالخلايا العصبية خلال IS، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث حول وظائفها التنظيمية.
تستعرض الورقة أيضًا دور الجليكوليز في IS، مشيرة إلى أن ضعف توصيل الجلوكوز والأكسجين يحول استراتيجية الأيض في الدماغ من الفسفرة التأكسدية إلى الجليكوليز، والذي، على الرغم من كونه ضروريًا لتزويد الطاقة، يمكن أن يؤدي إلى آثار ضارة مثل تراكم اللاكتات وزيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يتم تحديد الإنزيمات الجليكولية الرئيسية، بما في ذلك الهيكسوكيناز (HK)، والفوسفوفركتوكيناز (PFK)، وكيناز البيروفات (PK)، كمنظمين حاسمين لهذا التحول الأيضي وتلعب دورًا في العمليات المرضية لـ IS. تشير النتائج إلى أن استهداف هذه الإنزيمات قد يوفر طرقًا علاجية للتخفيف من الالتهاب العصبي والضرر العصبي المرتبط بالسكتة الدماغية الإقفارية، مما يبرز العلاقة المعقدة بين الأيض، والالتهاب، وصحة الخلايا العصبية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2025.1514394
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39926015
Publication Date: 2025-01-24
Author(s): Yingquan Liu et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The research paper section discusses the critical role of glycolysis in ischemic stroke (IS), a major cause of disability and mortality. Glycolysis serves as the primary energy source for brain tissue during ischemic conditions, particularly emphasizing its importance in neuronal and immune cells. The review highlights the dual nature of glycolysis in IS, where its modulation can either promote or inhibit recovery depending on the cell type and context. For instance, inhibiting glycolytic activity in pro-inflammatory immune cells like monocytes and neutrophils appears beneficial for brain tissue recovery, while increased glycolytic flux in vascular endothelial cells supports neovascularization, aiding recovery.
The authors identify several limitations in current research, including the complexity of glycolytic regulation among different cell types, challenges in accurately assessing glycolytic activity, and inconsistencies in experimental models. They suggest that future studies should focus on standardizing methodologies, exploring the use of glycolysis-related enzymes and metabolites as diagnostic tools, and investigating novel drug delivery methods, such as intranasal administration, to enhance treatment efficacy. Overall, the paper posits that targeting glycolytic pathways presents a promising avenue for improving diagnosis and treatment strategies for ischemic stroke.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significant global health burden posed by stroke, particularly ischemic stroke (IS), which accounts for approximately 85% of cases. With over 10 million new cases and 6.55 million deaths annually, stroke is the second leading cause of death worldwide and a major contributor to long-term disability. The pathological mechanism of IS primarily involves thrombus formation in cerebral blood vessels, leading to localized brain tissue necrosis. Key factors contributing to IS include cerebrovascular atherosclerotic plaques, cardiogenic cerebral infarction, and small-vessel lesions.
Current treatment strategies for acute ischemic stroke, such as intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) and mechanical thrombectomy, are limited by narrow time windows and other constraints, underscoring the need for innovative therapeutic approaches. The introduction discusses the metabolic shifts that occur during ischemia, particularly the reliance on anaerobic glycolysis for ATP production when oxidative phosphorylation is impaired. Recent studies suggest that lactate may have a protective role in ischemic conditions, and the phenomenon of aerobic glycolysis, akin to the Warburg effect, may also offer neuroprotective benefits despite previous concerns regarding its potential to exacerbate neuroinflammation. This review aims to synthesize recent findings on glycolysis in the context of ischemic stroke, exploring its implications for diagnosis and therapy while addressing ongoing controversies in the field.
Discussion
The discussion section of the research paper delves into the complex pathogenesis of ischemic stroke (IS), highlighting the interplay of inflammatory responses, oxidative stress, excitotoxicity, and apoptosis. Following IS, a robust inflammatory response is initiated, primarily through the activation of microglia and astrocytes, which release pro-inflammatory mediators such as tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukins (IL-1β, IL-6). This response differs from that caused by pathogen infections, as it involves damage-associated molecular patterns (DAMPs) rather than pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The accumulation of glutamate in ischemic regions activates the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), leading to calcium influx and subsequent neuronal necrosis and apoptosis. Additionally, the section discusses the dual roles of glial cells, particularly microglia and astrocytes, in either protecting or damaging neurons during IS, emphasizing the need for further research on their regulatory functions.
The paper also examines the role of glycolysis in IS, noting that impaired glucose and oxygen delivery shifts the brain’s metabolic strategy from oxidative phosphorylation to glycolysis, which, while necessary for energy supply, can lead to detrimental effects such as lactate accumulation and increased reactive oxygen species (ROS) production. Key glycolytic enzymes, including hexokinase (HK), phosphofructokinase (PFK), and pyruvate kinase (PK), are identified as crucial regulators of this metabolic shift and are implicated in the pathophysiological processes of IS. The findings suggest that targeting these enzymes may offer therapeutic avenues for mitigating neuroinflammation and neuronal damage associated with ischemic stroke, highlighting the intricate relationship between metabolism, inflammation, and neuronal health.