DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-025-00996-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41174221
تاريخ النشر: 2025-10-31
المؤلف: Dominic Denk وآخرون
الموضوع الرئيسي: الرمان: التركيب والفوائد الصحية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومراقبة وهمية للتحقيق في آثار يوروليثين أ (UA)، وهو محفز للميتوفاجي، على تراجع المناعة المرتبط بالعمر لدى 50 بالغًا صحيًا في منتصف العمر. تلقى المشاركون إما 1,000 ملغ من UA أو دواء وهمي يوميًا لمدة أربعة أسابيع، مع إجراء التحليلات عند خط الأساس وفي اليوم 28. ركزت النتائج الرئيسية على التغيرات في مجموعات خلايا CD3+ T المحيطية وإعادة تشكيل الأيض المناعي. أظهرت النتائج أن UA وسعت بشكل كبير خلايا CD8+ T المحيطية الشبيهة بالناشئة والأقل استنفادًا نهائيًا (فرق العلاج 0.50 نقطة مئوية، 95% CI = 0.16 إلى 0.83، P = 0.0437) وزادت من قدرة أكسدة الأحماض الدهنية في CD8+ (فرق العلاج 14.72 نقطة مئوية، 95% CI = 6.46 إلى 22.99، P = 0.0061).
كشفت النتائج الثانوية عن زيادة في تكوين الميتوكوندريا في خلايا CD8+، وارتفاع مستويات خلايا NK CD56 باهتة وCD16 ساطعة، وخلايا أحادية غير تقليدية CD14 منخفضة وCD16 عالية في مجموعة UA. بالإضافة إلى ذلك، حسنت معالجة UA إفراز TNF في خلايا T وامتصاص البكتيريا بواسطة الخلايا الأحادية. أبرز تسلسل RNA أحادي الخلية الاستكشافي التغيرات النسخية المستحثة بواسطة UA عبر السكان المناعيين، مما يؤثر على المسارات المتعلقة بالالتهاب والأيض. تشير هذه النتائج إلى أن مكملات UA على المدى القصير يمكن أن تؤثر بشكل إيجابي على تكوين ووظيفة خلايا المناعة البشرية، مما يدل على إمكانيته في التخفيف من تراجع المناعة المرتبط بالعمر والحالة الالتهابية المزمنة المرتبطة المعروفة باسم الالتهاب المتقدم.
الطرق
تجربة ميتوإيمون هي تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومراقبة وهمية مصممة لتقييم آثار جرعة يومية فموية من 1,000 ملغ من UA (ميتوبور، أمازنتيس SA) على وظيفة المناعة لدى المشاركين الأصحاء على مدى 28 يومًا. تم توزيع 50 مشاركًا عشوائيًا إلى مجموعتين: واحدة تتلقى UA والأخرى دواء وهمي. أجريت الدراسة في مستشفى جامعة غوته في فرانكفورت، حيث بدأ التوظيف في مارس 2023 وانتهى في ديسمبر 2023. خضع المشاركون لثلاث زيارات دراسية، تم خلالها جمع عينات الدم ومراقبة الأحداث السلبية. تضمنت النقاط النهائية الرئيسية تغييرات في مجموعات خلايا CD3+ T، وخاصة خلايا CD8+ T الناشئة وذاكرة خلايا CD8+ T الجذعية (T SCM)، بالإضافة إلى النشاط الميتوكوندري الذي تم تقييمه عبر قياس التدفق.
شملت النقاط النهائية الثانوية مجموعة من المعايير المناعية والأيضية، بما في ذلك مستويات السيتوكينات المؤيدة والمعادية للالتهابات (IL-6، TNF، IL-1β، IL-10)، تغييرات في مجموعات خلايا المناعة المختلفة، محتوى الميتوكوندريا في خلايا CD3+ T، التعبير الجيني عبر التحليل أحادي الخلية، وظيفة المناعة في PBMC، تغييرات في ملف الدهون، وحدوث الأحداث السلبية. من الجدير بالذكر أن بروتوكول الدراسة تم الالتزام به دون انحرافات، باستثناء التحول المنهجي من التوصيف الأيضي في الوقت الحقيقي إلى SCENITH لتحليل أكثر تفصيلاً للأيض المناعي. تم تسجيل الدراسة قبل بدء توظيف المشاركين، مما يضمن الشفافية والالتزام بالمعايير الأخلاقية.
النتائج
أجرت الدراسة تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومراقبة وهمية لتقييم آثار مكملات حمض اليوريك (UA) على صحة المناعة والالتهاب الجهازي بين 50 بالغًا صحيًا في منتصف العمر، كجزء من تجربة ميتوإيمون (NCT05735886). تضمنت النقاط النهائية الرئيسية تقييم التغيرات في تحت مجموعات خلايا T والنشاط الميتوكوندري في خلايا CD3+ T مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. استمرت التدخلات لمدة أربعة أسابيع، متوافقة مع متوسط عمر مجموعات خلايا T الفعالة والذاكرة البشرية.
من بين 79 مشاركًا تم فحصهم، استوفى 50 المعايير اللازمة للإدراج والاستبعاد، مؤكدين حالتهم الصحية من خلال تقييمات شاملة من قبل طبيب الدراسة. تم تنفيذ التوزيع العشوائي بناءً على العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم (BMI)، مما يضمن خصائص خط الأساس المماثلة عبر مجموعات العلاج، التي تضمنت 60% إناث و40% ذكور. كانت العلامات الحيوية ومستويات المؤشرات الأيضية الأساسية ومعلمات وظيفة الكلى وإنزيمات الكبد متسقة بين المجموعتين، مما يشير إلى مجموعة متطابقة جيدًا للتدخل.
المناقشة
تقدم قسم المناقشة في ورقة البحث نتائج من تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومراقبة وهمية تقيم سلامة وآثار يوروليثين أ (UA) المناعية في البالغين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 45-70. شملت الدراسة 50 مشاركًا تم توزيعهم عشوائيًا لتلقي إما 1,000 ملغ من UA أو دواء وهمي لمدة 28 يومًا. أظهرت النتائج أن UA كانت متقبلة بشكل جيد، دون أحداث سلبية كبيرة أو تغييرات في وظيفة الكلى والكبد. من الجدير بالذكر أن مكملات UA أدت إلى زيادة كبيرة في اللمفاويات الدائرة، وخاصة خلايا CD8+ T الناشئة، مما يشير إلى تجديد في الملف المناعي. كما لاحظت الدراسة إعادة برمجة أيضية في خلايا CD8+ T، تتميز بانخفاض الاعتماد على الجلوكوز وزيادة قدرات أكسدة الأحماض الدهنية والأحماض الأمينية.
كشفت التحليلات الإضافية أن مكملات UA أثرت على مجموعات مناعية أخرى، بما في ذلك زيادة في خلايا NK CD56 باهتة وCD16 ساطعة والخلايا الأحادية غير التقليدية، بينما أظهرت الخلايا الأحادية التقليدية نمطًا أقل التهابيًا. من المهم أن معالجة UA عززت القدرات البلعومية للخلايا الأحادية، مما يشير إلى تحسين وظيفة المناعة. أبرز تسلسل RNA أحادي الخلية تحولًا نسخيًا في خلايا CD8+ T نحو حالة أقل استنفادًا، مع زيادة التعبير عن الجينات المتعلقة بالجذعية وانخفاض التعبير عن علامات الاستنفاد. مجتمعة، تشير هذه النتائج إلى أن مكملات UA لا تعزز فقط ملف المناعة المواتي ولكن أيضًا تعزز القدرات الأيضية والوظيفية لخلايا المناعة، مما قد يخفف من تراجع المناعة المرتبط بالعمر.
DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-025-00996-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41174221
Publication Date: 2025-10-31
Author(s): Dominic Denk et al.
Primary Topic: Pomegranate: compositions and health benefits
Overview
This section discusses a randomized, double-blind, placebo-controlled trial investigating the effects of urolithin A (UA), a mitophagy inducer, on age-related immune decline in 50 healthy middle-aged adults. Participants received either 1,000 mg of UA or a placebo daily for four weeks, with analyses conducted at baseline and day 28. The primary outcomes focused on changes in peripheral CD3+ T cell subsets and immune metabolic remodeling. Results indicated that UA significantly expanded peripheral naive-like and less terminally exhausted CD8+ T cells (treatment difference of 0.50 percentage points, 95% CI = 0.16 to 0.83, P = 0.0437) and enhanced CD8+ fatty acid oxidation capacity (treatment difference of 14.72 percentage points, 95% CI = 6.46 to 22.99, P = 0.0061).
Secondary outcomes revealed increased mitochondrial biogenesis in CD8+ cells, elevated levels of CD56 dim CD16 bright NK cells, and nonclassical CD14 lo CD16 hi monocytes in the UA group. Additionally, UA treatment improved TNF secretion in T cells and bacterial uptake by monocytes. Exploratory single-cell RNA sequencing highlighted UA-induced transcriptional changes across immune populations, affecting pathways related to inflammation and metabolism. These findings suggest that short-term UA supplementation can positively influence human immune cell composition and function, indicating its potential to mitigate age-related immune decline and the associated chronic inflammatory state known as inflammaging.
Methods
The MitoImmune study is a randomized, double-blind, placebo-controlled trial designed to evaluate the effects of a daily oral dose of 1,000 mg of UA (Mitopure, Amazentis SA) on immune function in healthy participants over 28 days. A total of 50 participants were randomized into two groups: one receiving UA and the other a placebo. The study was conducted at Goethe University Hospital Frankfurt, with recruitment starting in March 2023 and concluding in December 2023. Participants underwent three study visits, during which blood samples were collected, and adverse events were monitored. The primary endpoints included changes in CD3+ T cell populations, specifically CD8+ naive T cells and CD8+ T stem cell memory (T SCM), as well as mitochondrial activity assessed via flow cytometry.
Secondary endpoints encompassed a range of immunological and metabolic parameters, including pro- and anti-inflammatory cytokine levels (IL-6, TNF, IL-1β, IL-10), changes in various immune cell populations, mitochondrial content in CD3+ T cells, gene expression via single-cell analysis, PBMC immune function, lipid profile alterations, and the incidence of adverse events. Notably, the study protocol was adhered to without deviations, except for a methodological shift from real-time metabolic profiling to SCENITH for a more detailed analysis of immune metabolism. The study was registered prior to participant recruitment, ensuring transparency and adherence to ethical standards.
Results
The study conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the effects of short-term uric acid (UA) supplementation on immune health and systemic inflammation among 50 healthy middle-aged adults, as part of the MitoImmune trial (NCT05735886). The primary endpoints included assessing changes in T cell subpopulations and mitochondrial activity in CD3+ T cells compared to a placebo group. The intervention lasted for four weeks, aligning with the average lifespan of human effector and memory T cell populations.
Out of 79 screened participants, 50 met the inclusion and exclusion criteria, confirming their health status through comprehensive evaluations by a study physician. Randomization was executed based on age, gender, and body mass index (BMI), ensuring similar baseline characteristics across treatment groups, which comprised 60% female and 40% male participants. Vital signs and baseline levels of metabolic markers, kidney function parameters, and liver enzymes were consistent between the two groups, indicating a well-matched cohort for the intervention.
Discussion
The discussion section of the research paper presents findings from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial assessing the safety and immunological effects of Urolithin A (UA) supplementation in healthy adults aged 45-70. The study included 50 participants who were randomized to receive either 1,000 mg of UA or a placebo for 28 days. Results indicated that UA was well tolerated, with no significant adverse events or changes in kidney and liver function. Notably, UA supplementation led to a significant increase in circulating lymphocytes, particularly naive CD8+ T cells, suggesting a rejuvenation of the immune profile. The study also observed metabolic reprogramming in CD8+ T cells, characterized by reduced glucose dependence and enhanced fatty acid and amino acid oxidation capacities.
Further analysis revealed that UA supplementation influenced other immune populations, including an increase in CD56 dim CD16 bright natural killer (NK) cells and nonclassical monocytes, while classical monocytes exhibited a less inflammatory phenotype. Importantly, UA treatment enhanced the phagocytic capabilities of monocytes, indicating improved immune function. Single-cell RNA sequencing highlighted a transcriptional shift in CD8+ T cells towards a less exhausted state, with upregulation of stemness-related genes and downregulation of exhaustion markers. Collectively, these findings suggest that UA supplementation not only promotes a favorable immune profile but also enhances metabolic and functional capacities of immune cells, potentially mitigating age-related immune decline.