DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03774-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40555748
تاريخ النشر: 2025-06-24
المؤلف: Corby K. Martin وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات النظام الغذائي والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تدرس الدراسة المعنونة “تيرزيباتيد على سلوك تناول الطعام لدى البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة: تجربة عشوائية لمدة 6 أسابيع في المرحلة 1” آثار تيرزيباتيد، وهو بولي ببتيد مزدوج يعتمد على الجلوكوز (GIP) وناهض مستقبلات GLP-1، على تناول الطاقة وسلوك تناول الطعام لدى البالغين الذين يتراوح مؤشر كتلة الجسم (BMI) لديهم بين 27 و50 كجم/م². في هذه التجربة العشوائية التي شملت 114 مشاركًا، تم تعيين المشاركين لتلقي إما تيرزيباتيد، أو دواء وهمي، أو ليراجلوتيد. كانت النتيجة الأساسية المقاسة هي التغيير في تناول الطاقة خلال غداء حر في الأسبوع الثالث، والذي أظهر أن تيرزيباتيد قلل بشكل كبير من تناول الطاقة بمقدار تقديري يبلغ 524.6 كيلو كالوري مقارنة بالدواء الوهمي (فترة الثقة 95%: -648.1 إلى -401.0، P < 0.0001). أشارت النتائج الثانوية إلى أن تيرزيباتيد قلل أيضًا من الشهية العامة، ورغبات الطعام، والشعور بالجوع، دون التأثير على تقييد تناول الطعام الإرادي. أظهرت نتائج التصوير العصبي أن تيرزيباتيد لم يغير بشكل كبير من تنشيط مستوى الأكسجين في الدم استجابةً لصور الطعام اللذيذ بشكل عام، لكنه قلل من التنشيط في مناطق معينة من الدماغ المرتبطة بالشهوة ومكافأة الطعام، مثل التلافيف الجبهية الوسطى والتلافيف الحزامية، والقشرة الجبهية المدارية، والحصين. تشير هذه النتائج إلى أن تيرزيباتيد قد يؤثر على سلوك تناول الطعام وتناول الطاقة، مما يساهم في تأثيراته على تقليل الوزن لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم عشوائيًا اختيار 111 مشاركًا في البداية، بهدف أن يكمل 93 مشاركًا (31 لكل مجموعة علاجية) التجربة. تم تحديد حجم العينة هذا لضمان وجود قوة لا تقل عن 80% لمقارنة آثار تيرزيباتيد مقابل الدواء الوهمي على التغيرات في تناول الطاقة خلال وجبات الاختبار الحرة، وهي النتيجة الأساسية. كانت التحليل قائمًا على اختبار t لعينة مزدوجة عند مستوى ألفا 0.05، مع توقع فرق في العلاج قدره 212 كيلو كالوري وانحراف معياري مشترك قدره 289 كيلو كالوري. تم تقييم النتيجة الأساسية باستخدام تحليل التباين (ANCOVA)، مع اعتبار العلاج كأثر ثابت وطبقة مؤشر كتلة الجسم الأساسي وتناول الطاقة كمتغيرات تابعة.
بالنسبة للنتائج الثانوية والاستكشافية، لم يتم إجراء تعديلات على التعددية، وتم تقييم جميعها عند مستوى ألفا ثنائي الجانب قدره 0.05. تم تحليل التغيرات في معايير الفعالية من الأساس إلى الأسابيع 3 و6، وكذلك من الأسبوع 3 إلى الأسبوع 6، باستخدام نماذج مختلطة لقياسات متكررة (MMRM)، مع اعتبار العلاج، وطبقة مؤشر كتلة الجسم الأساسي، ونقطة الوقت، وتفاعلاتها كأثر ثابت، مع القيم الأساسية كمتغيرات تابعة والمشاركين كأثر عشوائي. بالإضافة إلى ذلك، تم تضمين معرف الماسح في النموذج لبارامترات fMRI BOLD. تم إجراء مراقبة الجودة ومعالجة بيانات مهمة إشارات الطعام fMRI من قبل مختبر تصوير مستقل. تم إجراء التحليلات باستخدام SAS Enterprise Guide v.8، وعدد المشاركين الذين أكملوا كل تقييم في نقاط زمنية مختلفة مفصل في الجدول التكميلي 17.
النتائج
في هذه الدراسة، تم فحص 244 مشاركًا، وتم تعيين 114 عشوائيًا لتلقي إما دواء وهمي (n = 39)، تيرزيباتيد (n = 37)، أو ليراجلوتيد (n = 38). بدأت التجربة في 9 نوفمبر 2020، وانتهت مع آخر تسجيل في 14 أكتوبر 2022. من بين المشاركين، أكمل 101 (89%) الدراسة، بينما توقف 13 – 7 بسبب أحداث سلبية و6 بسبب سحب الموافقة. كانت الخصائص الديموغرافية الأساسية متوازنة بشكل عام عبر مجموعات العلاج، على الرغم من وجود اختلاف ملحوظ في توزيع الجنس، خاصة مع وجود عدد أقل من الإناث في مجموعة ليراجلوتيد.
كانت الهدف الأساسي الذي تم تقييمه في الأسبوع 3 يتضمن اختبار تناول الطعام الحر، إلى جانب استبيانات متنوعة تقيس الشهية، ورغبات الطعام، وسلوكيات النظام الغذائي. أشارت النتائج إلى أن تيرزيباتيد قلل بشكل كبير من الدرجة الإجمالية لاستبيان رغبة الطعام (FCQ-S) وجميع درجات المقاييس الفرعية مقارنة بالدواء الوهمي، مما يعكس انخفاضًا ملحوظًا في رغبات الطعام المعتمدة على الحالة. بالإضافة إلى ذلك، أدى تيرزيباتيد إلى تقليل درجات مقياس قوة الطعام (PFS)، مما يشير إلى تحسين السيطرة على الشهية والاستجابة لإشارات الطعام. من الجدير بالذكر أن تيرزيباتيد قلل أيضًا من الشعور بالجوع والانفلات، مما يشير إلى ميل أقل للإفراط في تناول الطعام استجابةً لكل من المحفزات الخارجية والداخلية. ومع ذلك، لم تُلاحظ اختلافات كبيرة في التقييد المعرفي بين تيرزيباتيد والدواء الوهمي في الأسبوع 3. كشفت نتائج التصوير العصبي عن انخفاض التنشيط في مناطق الدماغ المرتبطة بمحفزات الطعام الغني بالدهون والسكر لدى المشاركين الذين يتلقون تيرزيباتيد مقارنةً بليراجلوتيد، ولكن ليس الدواء الوهمي، مما يشير إلى آليات عصبية محتملة وراء التغيرات السلوكية الملحوظة.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في آثار تيرزيباتيد على تناول الطاقة، والشهية، وتنشيط الدماغ المرتبط بإشارات الطعام لدى البالغين الذين يعانون من السمنة أو زيادة الوزن. أظهرت النتيجة الأساسية انخفاضًا كبيرًا في تناول الطاقة خلال وجبة غداء حرة في الأسبوع 3، حيث استهلك المشاركون في تيرزيباتيد متوسطًا قدره -523.2 كيلو كالوري مقارنة بزيادة طفيفة قدرها 11.0 كيلو كالوري في مجموعة الدواء الوهمي (فرق العلاج -534.1 كيلو كالوري، 95% CI -668.2 إلى -400.0، P < 0.0001). أشارت النتائج الثانوية إلى أن تيرزيباتيد قلل أيضًا من الشهية أثناء الصيام ورغبات الطعام لمختلف أنواع الطعام، بينما لم تُلاحظ اختلافات كبيرة في تغييرات الشهية بعد الوجبة. من الجدير بالذكر أن المشاركين الذين يتلقون تيرزيباتيد شهدوا انخفاضًا بنسبة 72% في تناول الطاقة خلال الغداء بحلول الأسبوع 6، إلى جانب انخفاض التنشيط في مناطق الدماغ المرتبطة بالشهوة ومكافأة الطعام عند تعرضهم لإشارات الطعام الغني بالدهون والسكر. كشفت تقييمات السلامة أن الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج (AEs) كانت أكثر شيوعًا في مجموعة تيرزيباتيد (81%) مقارنةً بليراجلوتيد (66%) والدواء الوهمي (44%)، مع كون المشاكل الهضمية هي الأكثر شيوعًا. على الرغم من هذه الأحداث السلبية، لم تحدث أي أحداث سلبية خطيرة أو وفيات، وكان فقدان الوزن الإجمالي أكبر بكثير في مجموعة تيرزيباتيد (-7.0 كجم) مقارنةً بليراجلوتيد (-3.7 كجم) والدواء الوهمي (-0.6 كجم) بحلول الأسبوع 6. تشير النتائج إلى أن تيرزيباتيد يقلل بشكل فعال من تناول الطاقة والشهية من خلال آليات قد تشمل تعديل نشاط الدماغ المرتبط بإشارات الطعام، مما قد يقدم نهجًا جديدًا لإدارة الوزن لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف الآثار طويلة الأمد والآليات العصبية البيولوجية الأساسية لتيرزيباتيد.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03774-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40555748
Publication Date: 2025-06-24
Author(s): Corby K. Martin et al.
Primary Topic: Diet and metabolism studies
Overview
The study titled “Tirzepatide on ingestive behavior in adults with overweight or obesity: a randomized 6-week phase 1 trial” investigates the effects of tirzepatide, a dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and GLP-1 receptor agonist, on energy intake and ingestive behavior in adults with a body mass index (BMI) ranging from 27 to 50 kg/m². In this randomized trial involving 114 participants, subjects were assigned to receive either tirzepatide, placebo, or liraglutide. The primary outcome measured was the change in energy intake during an ad libitum lunch at week 3, which revealed that tirzepatide significantly reduced energy intake by an estimated 524.6 kcal compared to placebo (95% confidence interval: -648.1 to -401.0, P < 0.0001). Secondary outcomes indicated that tirzepatide also decreased overall appetite, food cravings, and perceived hunger, while not affecting the volitional restriction of dietary intake. Neuroimaging results showed that tirzepatide did not significantly alter blood-oxygenation-level-dependent activation in response to highly palatable food photos overall, but it did reduce activation in specific brain regions associated with appetite and food reward, such as the medial frontal and cingulate gyri, orbitofrontal cortex, and hippocampus. These findings suggest that tirzepatide may influence ingestive behavior and energy intake, contributing to its weight reduction effects in individuals with obesity.
Methods
In this study, a total of 111 participants were initially randomized, with the goal of having 93 participants (31 per treatment group) complete the trial. This sample size was determined to ensure at least 80% power for comparing the effects of tirzepatide versus placebo on changes in energy intake during ad libitum test meals, the primary outcome. The analysis was based on a two-sample t-test at an alpha level of 0.05, anticipating a treatment difference of 212 kcal and a common standard deviation of 289 kcal. The primary outcome was evaluated using analysis of covariance (ANCOVA), incorporating treatment as a fixed effect and baseline BMI stratum and energy intake as covariates.
For secondary and exploratory outcomes, no multiplicity adjustments were made, and all were assessed at a two-sided alpha level of 0.05. Changes in efficacy parameters from baseline to weeks 3 and 6, as well as from week 3 to week 6, were analyzed using mixed-model repeated measures (MMRM), considering treatment, baseline BMI stratum, time point, and their interactions as fixed effects, with baseline values as covariates and participants as random effects. Additionally, scanner ID was included in the model for BOLD fMRI parameters. Quality control and processing of food cue task fMRI data were conducted by an independent imaging core lab. Analyses were performed using SAS Enterprise Guide v.8, and the number of participants completing each assessment at various time points is detailed in Supplementary Table 17.
Results
In this study, 244 participants were screened, with 114 randomly assigned to receive either a placebo (n = 39), tirzepatide (n = 37), or liraglutide (n = 38). The trial commenced on November 9, 2020, and concluded with the last enrollment on October 14, 2022. Of the participants, 101 (89%) completed the study, while 13 discontinued—7 due to adverse events and 6 due to withdrawal of consent. Baseline demographics were generally balanced across treatment groups, although there was a notable discrepancy in sex distribution, particularly with fewer females in the liraglutide group.
The primary objective assessed at week 3 involved an ad libitum food intake test, alongside various questionnaires measuring appetite, food cravings, and dietary behaviors. Results indicated that tirzepatide significantly reduced the Food Craving Questionnaire-State (FCQ-S) overall score and all subscale scores compared to placebo, reflecting a marked decrease in state-dependent food cravings. Additionally, tirzepatide led to a reduction in the Power of Food Scale (PFS) scores, indicating improved control over appetite and responsiveness to food cues. Notably, tirzepatide also decreased perceived hunger and disinhibition, suggesting a diminished tendency to overeat in response to both external and internal stimuli. However, no significant differences were observed in cognitive restraint between tirzepatide and placebo at week 3. Neuroimaging results revealed decreased activation in brain regions associated with high-fat, high-sugar food stimuli in participants receiving tirzepatide compared to liraglutide, but not placebo, indicating potential neural mechanisms underlying the observed behavioral changes.
Discussion
In this study, the effects of tirzepatide on energy intake, appetite, and brain activation related to food cues were investigated in adults with obesity or overweight. The primary outcome demonstrated a significant reduction in energy intake during an ad libitum lunch meal at week 3, with tirzepatide participants consuming a mean of -523.2 kcal compared to a slight increase of 11.0 kcal in the placebo group (treatment difference of -534.1 kcal, 95% CI -668.2 to -400.0, P < 0.0001). Secondary outcomes indicated that tirzepatide also decreased fasting appetite and cravings for various food types, while no significant differences were observed in postprandial appetite changes. Notably, participants receiving tirzepatide experienced a 72% reduction in energy intake at lunch by week 6, alongside decreased activation in brain regions associated with appetite and food reward when exposed to high-fat, high-sugar food cues. Safety assessments revealed that treatment-emergent adverse events (AEs) were more prevalent in the tirzepatide group (81%) compared to liraglutide (66%) and placebo (44%), with gastrointestinal issues being the most common. Despite these AEs, no serious adverse events or deaths occurred, and the overall weight loss was significantly greater in the tirzepatide group (-7.0 kg) compared to liraglutide (-3.7 kg) and placebo (-0.6 kg) by week 6. The findings suggest that tirzepatide effectively reduces energy intake and appetite through mechanisms that may involve modulation of brain activity related to food cues, potentially offering a novel approach to weight management in individuals with obesity. Further research is warranted to explore the long-term effects and underlying neurobiological mechanisms of tirzepatide.