DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-025-01904-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40897842
تاريخ النشر: 2025-09-02
المؤلف: Ann-Sophie K. Paschke وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب الكيميائي والتحليل
النتائج
في هذا القسم، يستكشف المؤلفون تفاعلات إعادة الترتيب بدءًا من منتج أكسدة ويتكوب Ia لتخليق بنزيميدازول 2a. كشفت التجارب الأولية أن معظم الظروف كانت غير فعالة، لكن مجموعة من مادة اليود الفائقة التفاعل وكربامات الأمونيوم أدت إلى إنتاج N-methyl benzimidazole 2a بعائد 15% عبر $^1H$-NMR. كما أن تفاعل وعاء واحد من ميثيل إندول 1a أنتج أيضًا 2a، محققًا عائدًا قدره 7%، والذي تحسن إلى 42% مع الظروف المحسنة. تستكشف الدراسة أيضًا تحمل مجموعة الوظائف للتفاعل، مما يوضح أنه يمكن استيعاب مجموعات الألكيل المختلفة والمستبدلات المانحة أو السحبية للإلكترونات على نيتروجين الإندول، مما يؤدي إلى إنتاج بنزيميدازولات بعوائد جيدة إلى متوسطة.
تظهر المنهجية وعدًا للتنوع في مرحلة متأخرة من المركبات الشبيهة بالأدوية، كما يتضح من التحولات الناجحة للجزيئات المعقدة، بما في ذلك مثبطات كيناز وهياكل طبية أخرى ذات صلة، إلى بنزيميدازولات المقابلة. يتحمل التفاعل مجموعة من المجموعات الوظيفية، بما في ذلك الأميدات الأولية والسلفوناميدات، مع الحفاظ على سلامة المجموعات الوظيفية الأخرى. ومن الجدير بالذكر أن هويات العديد من المنتجات تم تأكيدها من خلال تحليل الأشعة السينية أحادية البلورة، مما يبرز قابلية تطبيق الطريقة في الكيمياء الطبية وإمكاناتها في تخليق وحدات بناء بنزيميدازول قيمة.
المناقشة
في هذه الدراسة، نقدم تفاعلًا جديدًا يحول بكفاءة N-alkyl indoles إلى بنزيميدازولات في خطوة واحدة، باستخدام مواد كيميائية متاحة تجاريًا ودون الحاجة إلى مجموعات وظيفية مثبتة مسبقًا. يظهر التفاعل ظروفًا ملائمة للهياكل المعقدة الشبيهة بالأدوية، مما يشير إلى إمكاناته للتطبيق الفوري في اكتشاف الأدوية والمواد الكيميائية الزراعية. تختلف عوائد المركبات المصنعة، مع أمثلة ملحوظة تشمل 2ar (عائد 93% من سلف لمثبطات ATR) و2au (عائد 65% من منشط PPAR).
تشمل المنهجية إذابة الإندول وكربامات الأمونيوم في الميثانول، تليها إضافة PIDA، والتحريك تحت ظروف محددة. تبرز الدراسة أهمية الاستفادة من التفاعل الفطري للدورات غير المتجانسة الشائعة، مما قد يؤدي إلى استراتيجيات مبتكرة في تفاعلات تبادل الذرات. بالإضافة إلى ذلك، من الجدير بالذكر أن نهجًا مشابهًا لتحويل الإندولات إلى بنزيميدازولات تم الإبلاغ عنه من قبل ستودر وزملائه بعد تقديم هذه الورقة، مما يشير إلى اهتمام متزايد في هذا المجال من البحث.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-025-01904-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40897842
Publication Date: 2025-09-02
Author(s): Ann-Sophie K. Paschke et al.
Primary Topic: Chemical Synthesis and Analysis
Results
In this section, the authors investigate the rearrangement reactions starting from the Witkop oxidation product Ia to synthesize benzimidazole 2a. Initial experiments revealed that most conditions were ineffective, but a combination of hypervalent iodine reagent and ammonium carbamate yielded N-methyl benzimidazole 2a with a 15% yield via $^1H$-NMR. A one-pot reaction from methyl indole 1a also produced 2a, achieving a yield of 7%, which improved to 42% with optimized conditions. The study further explores the reaction’s functional group tolerance, demonstrating that various alkyl groups and electron-donating or withdrawing substituents on the indole nitrogen can be accommodated, yielding benzimidazoles in good to moderate yields.
The methodology shows promise for late-stage diversification of drug-like compounds, as evidenced by successful transformations of complex molecules, including kinase inhibitors and other medicinally relevant structures, into corresponding benzimidazoles. The reaction tolerates a range of functional groups, including primary amides and sulfonamides, while maintaining the integrity of other functional moieties. Notably, the identities of several products were confirmed through single-crystal X-ray analysis, underscoring the method’s applicability in medicinal chemistry and its potential for synthesizing valuable benzimidazole building blocks.
Discussion
In this study, we present a novel reaction that efficiently converts N-alkyl indoles into benzimidazoles in a single step, utilizing commercially available reagents and without the requirement for preinstalled functional groups. The reaction demonstrates favorable conditions for complex drug-like structures, indicating its potential for immediate application in pharmaceutical and agrochemical discovery. The yields of the synthesized compounds vary, with notable examples including 2ar (93% yield from a precursor for ATR inhibitors) and 2au (65% yield from a PPAR activator).
The methodology involves dissolving indole and ammonium carbamate in methanol, followed by the addition of PIDA, and stirring under specific conditions. The study highlights the importance of leveraging the inherent reactivity of common heterocycles, which could lead to innovative strategies in atom-swapping reactions. Additionally, it is noteworthy that a similar approach for converting indoles to benzimidazoles was reported by Studer and colleagues after the submission of this paper, indicating a growing interest in this area of research.