DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09297-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40739358
تاريخ النشر: 2025-07-30
المؤلف: Jaya Gautam وآخرون
الموضوع الرئيسي: تعديلات RNA والسرطان
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على دور البيئات الدقيقة للأورام المثبطة للمناعة في التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASH) الذي يقود سرطان الكبد (HCC). تؤكد على التأثير غير المستكشف لتمثيل الأورام على المناعية، لا سيما من خلال إنزيم ATP سيترات لايز (ACLY)، الذي يربط بين توفر الركيزة والتمثيل الغذائي الميتوكوندري إلى تخليق الدهون وتنظيم الجينات. أدى تثبيط ACLY وراثيًا في نموذج فأر لـ MASH-HCC إلى تقليل كبير في الآفات الورمية بنسبة تزيد عن 70%. علاوة على ذلك، أظهر مثبط ACLY الجديد ذو الجزيئات الصغيرة، EVT0185، تأثيرات مضادة للأورام قوية، مما قلل من عبء الورم وزاد من فعالية العلاجات الحالية، بما في ذلك مثبطات كيناز التيروزين والعلاج المناعي.
كما تكشف الدراسة أن تثبيط ACLY يؤدي إلى زيادة مستويات الكيميائي CXCL13، وخلايا B المتسللة إلى الورم، والهياكل اللمفاوية الثانوية، مما يشير إلى إعادة برمجة المشهد المناعي في البيئة الدقيقة للورم. ومن الجدير بالذكر أن استنفاد خلايا B ألغى التأثيرات المضادة للأورام لتثبيط ACLY، مما يبرز التفاعل الحاسم بين تمثيل الأورام ووظيفة المناعة. تشير النتائج إلى أن استهداف تمثيل الأورام، لا سيما من خلال ACLY، يمكن أن يعدل استجابات المناعة بشكل فعال ويكبح تقدم السرطان في MASH-HCC، وهي حالة تتميز ببيئة مثبطة للمناعة تطرح تحديات للعلاج المناعي.
طرق
في هذا القسم، يتم توضيح الطرق المستخدمة في تخليق EVT0185 ومشتقه أحادي-CoA، EVT0185-CoA، مع تقديم إجراءات تجريبية مفصلة ووصف المركبات في المعلومات التكميلية. تم قياس مستويات البلازما من ألفا-فيتو بروتين (AFP) باستخدام مجموعة ELISA من نوع Duoset لفئران، حيث تم تخفيف العينات ومعالجتها من خلال سلسلة من الغسلات والتخمرات، مما أدى إلى قياسات الكثافة الضوئية عند 450 نانومتر.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم منهجية صبغ الأنسجة MIBI-TOF، التي تضمنت إعداد مقاطع أنسجة بسمك 4 ميكرومتر على شرائح مغطاة بالذهب، تلتها سلسلة من خطوات إزالة الشمع وإعادة الترطيب. تم إجراء استرجاع المستضد باستخدام محلول pH 9، وتمت بعد ذلك معالجة الأنسجة مع مجموعة من الأجسام المضادة الموصولة بالمعادن طوال الليل. بعد التثبيت والتجفيف، تم تخزين الشرائح للتحليل باستخدام MIBIscope. كما تم الإشارة إلى توفر المواد، بما في ذلك بناء التعبير البروتيني لـ ACLY البشري وبيانات cryo-EM، مع توفير رموز الوصول ذات الصلة لمزيد من المرجعية.
مناقشة
تقدم الأبحاث نموذج فأر جديد لسرطان الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الأيضي (MASH-HCC)، باستخدام ذكور من فئران C57BL/6J تم حقنها بمادة ثنائي إيثيل نيتروزامين (DEN) وتعرضت إما لنظام غذائي تحكم أو نظام غذائي غربي عالي الدهون/فركتوز (WD-DEN). أظهرت فئران WD-DEN زيادات كبيرة في وزن الكبد، ومستويات البلازما من α-فيتو بروتين (AFP)، وميزات نسيجية تشبه MASH-HCC البشري، بما في ذلك الدهنيات والآفات الورمية. كشفت تسلسلات RNA أن أورام WD-DEN تتطابق بشكل رئيسي مع النمط الفرعي Hoshida S1 المرتبط بـ MASH-HCC، مما يشير إلى صلة النموذج بالمرض البشري. بالإضافة إلى ذلك، أدى تثبيط ACLY وراثيًا في هذا النموذج إلى تقليل ملحوظ في عبء الورم ومحتوى الدهون، مما يشير إلى أن ACLY يلعب دورًا حاسمًا في تقدم MASH-HCC.
تحدد الدراسة أيضًا EVT0185، وهو مثبط قوي لـ ACLY، الذي أظهر فعالية كبيرة في تقليل عبء الورم في نماذج فأر MASH-HCC المختلفة. لم يقتصر EVT0185 على تثبيط تخليق الدهون فحسب، بل زاد أيضًا من تسلل خلايا B إلى الأورام، مما ارتبط بتحسين المناعة المضادة للأورام. تؤكد النتائج على أهمية وجود خلايا B في الوساطة بين التأثيرات المضادة للأورام لتثبيط ACLY، كما يتضح من زيادة مستويات CXCL13، وهو مادة كيميائية تجذب خلايا B، في الأورام من كل من الفئران Acly-KO والفئران المعالجة بـ EVT0185. بشكل عام، تسلط الأبحاث الضوء على إمكانية استهداف ACLY كاستراتيجية علاجية في MASH-HCC، مع آثار على تعزيز الاستجابات المناعية ضد الأورام.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09297-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40739358
Publication Date: 2025-07-30
Author(s): Jaya Gautam et al.
Primary Topic: RNA modifications and cancer
Overview
The research highlights the role of immunosuppressive tumor microenvironments in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)-driven hepatocellular carcinoma (HCC). It emphasizes the underexplored impact of tumor metabolism on immunogenicity, particularly through ATP citrate lyase (ACLY), which connects substrate availability and mitochondrial metabolism to lipid biosynthesis and gene regulation. Genetic inhibition of ACLY in a mouse model of MASH-HCC resulted in a significant reduction of neoplastic lesions by over 70%. Furthermore, a novel small-molecule ACLY inhibitor, EVT0185, demonstrated potent antitumor effects, reducing tumor burden and enhancing the efficacy of existing therapies, including tyrosine kinase inhibitors and immunotherapies.
The study also reveals that ACLY inhibition leads to increased levels of the chemokine CXCL13, tumor-infiltrating B cells, and tertiary lymphoid structures, indicating a reprogramming of the immune landscape in the tumor microenvironment. Notably, the depletion of B cells negated the antitumor effects of ACLY inhibition, underscoring the critical interplay between tumor metabolism and immune function. The findings suggest that targeting tumor metabolism, particularly through ACLY, can effectively modulate immune responses and suppress cancer progression in MASH-HCC, a condition characterized by a distinct immunosuppressive environment that poses challenges for immunotherapy.
Methods
In this section, the methods employed for synthesizing EVT0185 and its mono-CoA derivative, EVT0185-CoA, are outlined, with detailed experimental procedures and compound characterization provided in the Supplementary Information. Plasma levels of alpha-fetoprotein (AFP) were quantified using a mouse AFP Duoset ELISA kit, where samples were diluted and processed through a series of washes and incubations, culminating in optical density measurements at 450 nm.
Additionally, the section describes the MIBI-TOF tissue staining methodology, which involved preparing 4-µm-thick tissue sections on gold-coated slides, followed by a series of deparaffinization and rehydration steps. Antigen retrieval was performed using a pH 9 solution, and tissues were subsequently incubated with a panel of metal-tagged antibodies overnight. After fixation and dehydration, the slides were stored for analysis using the MIBIscope. The availability of materials, including the protein expression construct for human ACLY and cryo-EM data, is also noted, with relevant accession codes provided for further reference.
Discussion
The research presents a novel mouse model for metabolic-associated steatotic hepatocellular carcinoma (MASH-HCC), utilizing male C57BL/6J mice injected with diethyl nitrosamine (DEN) and subjected to either a control diet or a high-fat/fructose Western diet (WD-DEN). The WD-DEN mice exhibited significant increases in liver weight, plasma α-fetoprotein (AFP) levels, and histological features resembling human MASH-HCC, including steatosis and neoplastic lesions. RNA sequencing revealed that WD-DEN tumors predominantly matched the Hoshida S1 subtype associated with MASH-HCC, indicating the model’s relevance to human disease. Additionally, genetic inhibition of ATP-citrate lyase (Acly) in this model led to a marked reduction in tumor burden and lipid content, suggesting that Acly plays a critical role in MASH-HCC progression.
The study further identifies EVT0185, a potent ACLY inhibitor, which demonstrated significant efficacy in reducing tumor burden in various MASH-HCC mouse models. EVT0185 not only inhibited lipogenesis but also enhanced the infiltration of B cells into tumors, which was linked to improved antitumor immunity. The findings underscore the importance of B cell presence in mediating the antitumor effects of ACLY inhibition, as evidenced by increased levels of CXCL13, a B cell chemoattractant, in tumors from both Acly-KO and EVT0185-treated mice. Overall, the research highlights the potential of targeting ACLY as a therapeutic strategy in MASH-HCC, with implications for enhancing immune responses against tumors.