DOI: https://doi.org/10.1007/s10565-025-10026-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40304798
تاريخ النشر: 2025-04-30
المؤلف: Siwei Wei وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور لاكتيلation مجموعة الصندوق 1 عالية الحركة (HMGB1) في سياق إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SAKI)، وهي مضاعفة شديدة مرتبطة بفشل الأعضاء. تؤكد الدراسة أن مستويات اللاكتات المرتفعة في الدم تتوافق مع زيادة مستويات HMGB1 في مرضى SAKI. باستخدام نموذج فأر من SAKI الناتج عن ربط وثقب الزائدة الدودية، يظهر المؤلفون أن اللاكتات تعزز تعبير HMGB1، وتروج لتكوين الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs)، وتزيد من سوء إصابة الكلى.
ميكانيكياً، تحفز اللاكتات البلعميات M1 على إفراز الإكسوزومات، مما يسهل تراكم HMGB1 في السيتوبلازم. علاوة على ذلك، تحفز اللاكتات لاكتيلation HMGB1 في البلعميات، مما يؤدي إلى إطلاق الحمض النووي الميتوكوندري من العدلات وتنشيط مسار سينثاز/منبه جينات الإنترفيرون (cGAS/STING). تشير هذه النتائج إلى أن لاكتيلation HMGB1 هي عامل حاسم في تكوين NET خلال SAKI وتبرز HMGB1 كهدف علاجي محتمل للتدخل في هذه الحالة.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الإنتان، وهي حالة حرجة ناتجة عن استجابة مناعية غير منظمة للعدوى يمكن أن تؤدي إلى مضاعفات شديدة مثل صدمة إنتانية وإصابة الكلى الحادة (AKI). إن انتشار إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SAKI) مرتفع بشكل ملحوظ، حيث يؤثر على ما يصل إلى 50% من المرضى المصابين بالإنتان ويزيد بشكل كبير من النتائج، بما في ذلك زيادة الوفيات والحاجة إلى علاج بديل للكلى. على الرغم من التقدم في التكنولوجيا الطبية، لا يزال عبء SAKI كبيرًا، حيث أن العلاجات الحالية تقتصر بشكل أساسي على الرعاية التلطيفية وتفتقر إلى القدرة على عكس الحالة.
يتم التأكيد على دور العدلات وتكوينها للفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في مسببات SAKI، مع تسليط الضوء على كيفية أن الاستجابات الالتهابية المطولة يمكن أن تؤدي إلى تلف الأنسجة. تناقش الورقة أيضًا مشاركة مجموعة الصندوق 1 عالية الحركة (HMGB1) كنوع من الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMP) التي تنظم الالتهاب وقد تسهل تكوين NET. علاوة على ذلك، يتم استكشاف العلاقة بين مستويات اللاكتات وHMGB1، حيث قد تعزز اللاكتات لاكتيلation HMGB1 في البلعميات، مما قد يؤدي إلى تفاقم تكوين NET وزيادة سوء SAKI. هذا يمهد الطريق للتحقيق في الآليات التنظيمية لـ HMGB1 واللاكتات في سياق الإنتان ومضاعفاته.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. من خلال تقديم نظرة شاملة على الطرق، يؤسس هذا القسم الأساس للنتائج المقدمة في الدراسة، مما يسمح بالتقييم النقدي والمقارنة مع أبحاث أخرى في هذا المجال.
نتائج
تشير النتائج إلى أن مستويات اللاكتات المرتفعة في مرضى إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SAKI) مرتبطة بشكل كبير بزيادة مستويات مجموعة الصندوق 1 عالية الحركة (HMGB1) وعلامات الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NET). أظهر مقارنة مستويات اللاكتات في المصل وHMGB1 بين مرضى SAKI (n = 30) والأشخاص الأصحاء (n = 30) زيادة ملحوظة في كلا العلامتين في مجموعة SAKI، كما يتضح من اختبارات ELISA. علاوة على ذلك، لوحظت علاقة إيجابية بين مستويات اللاكتات وHMGB1 في مرضى SAKI.
أكد تحليل Western Blot (WB) أيضًا أن تعبير HMGB1 كان أعلى بشكل ملحوظ في مصل مرضى SAKI مقارنة بالأشخاص الأصحاء. بالإضافة إلى ذلك، كانت نسبة الحمض النووي الحر المتداول (cfDNA) إلى NETs مرتفعة بشكل ملحوظ في مجموعة SAKI. تشير هذه النتائج إلى أن مستويات اللاكتات المرتفعة في الدم لدى مرضى SAKI مرتبطة بزيادة مستويات HMGB1 وقد تكون مرتبطة بتكوين NET، مما يبرز علامات بيولوجية محتملة لهذه الحالة.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في العلاقة بين مستويات اللاكتات المرتفعة، تعبير HMGB1، وتفاقم إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SAKI) باستخدام عينات دم بشرية ونموذج فئري. تم جمع عينات الدم من 30 مريضًا بالإنتان خلال 24 ساعة من دخول المستشفى، مع معايير استبعاد صارمة لضمان سلامة البيانات. وجدت الدراسة أن مستويات اللاكتات زادت بشكل كبير من تعبير HMGB1 في البلعميات، والتي تم تعزيزها بشكل أكبر بواسطة تحفيز الليبوساكاريد (LPS). أشارت النتائج إلى أن اللاكتات لا تعزز فقط إفراز HMGB1 من البلعميات عبر الإكسوزومات، بل تؤدي أيضًا إلى لاكتيلation HMGB1، وهو أمر حاسم للاستجابة الالتهابية.
أظهرت التجارب الحية أن إعطاء HMGB1 الإكسوزومي زاد من تفاقم SAKI في الفئران، كما يتضح من زيادة مستويات المصل لعوامل إصابة الكلى والأضرار النسيجية في الأنسجة الكلوية. كما سلطت الدراسة الضوء على دور مسار cGAS/STING في الوساطة بين تأثيرات HMGB1 على تكوين الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NET)، مما يشير إلى أن لاكتيلation HMGB1 الناتجة عن اللاكتات في البلعميات تساهم في السلسلة الالتهابية المرتبطة بـ SAKI. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على إمكانية استهداف مسارات اللاكتات وHMGB1 كاستراتيجيات علاجية في إدارة الإنتان ومضاعفاته.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10565-025-10026-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40304798
Publication Date: 2025-04-30
Author(s): Siwei Wei et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
The research investigates the role of high mobility group box 1 (HMGB1) lactylation in the context of sepsis-associated acute kidney injury (SAKI), a severe complication linked to organ failure. The study establishes that elevated blood lactate levels correlate with increased HMGB1 levels in SAKI patients. Using a mouse model of SAKI induced by cecal ligation and puncture, the authors demonstrate that lactate enhances HMGB1 expression, promotes the formation of neutrophil extracellular traps (NETs), and worsens kidney injury.
Mechanistically, lactate stimulates M1 macrophages to secrete exosomes, which facilitate the accumulation of HMGB1 in the cytoplasm. Furthermore, lactate induces HMGB1 lactylation in macrophages, leading to the release of mitochondrial DNA from neutrophils and the activation of the cyclic GMP-AMP synthase/stimulator of interferon genes (cGAS/STING) pathway. These findings suggest that HMGB1 lactylation is a critical factor in NET formation during SAKI and highlight HMGB1 as a potential therapeutic target for intervention in this condition.
Introduction
The introduction of the paper discusses sepsis, a critical condition resulting from an unregulated immune response to infection that can lead to severe complications such as septic shock and acute kidney injury (AKI). The prevalence of sepsis-associated AKI (SAKI) is notably high, affecting up to 50% of septic patients and significantly worsening outcomes, including increased mortality and the need for renal replacement therapy. Despite advancements in medical technology, the burden of SAKI remains substantial, with current treatments primarily palliative and lacking in reversing the condition.
The role of neutrophils and their formation of neutrophil extracellular traps (NETs) in the pathogenesis of SAKI is emphasized, highlighting how prolonged inflammatory responses can lead to tissue damage. The paper also discusses the involvement of high mobility group box 1 (HMGB1) as a damage-associated molecular pattern (DAMP) that regulates inflammation and may facilitate NET formation. Furthermore, the relationship between lactate levels and HMGB1 is explored, with lactate potentially promoting HMGB1 lactylation in macrophages, which may exacerbate NET formation and worsen SAKI. This sets the stage for investigating the regulatory mechanisms of HMGB1 and lactate in the context of sepsis and its complications.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols followed for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. By providing a comprehensive overview of the methods, this section establishes the foundation for the results presented in the study, allowing for critical evaluation and comparison with other research in the field.
Results
The results indicate that high lactate levels in patients with Sepsis-Associated Kidney Injury (SAKI) are significantly correlated with elevated levels of High Mobility Group Box 1 (HMGB1) and Neutrophil Extracellular Traps (NET) markers. A comparison of serum lactate and HMGB1 levels between SAKI patients (n = 30) and healthy controls (n = 30) revealed a significant increase in both markers in the SAKI group, as demonstrated by ELISA assays. Furthermore, a positive correlation between lactate and HMGB1 levels was observed in the SAKI patients.
Western Blot (WB) analysis further confirmed that HMGB1 expression was significantly higher in the serum of SAKI patients compared to healthy controls. Additionally, the ratio of circulating free DNA (cfDNA) to NETs was markedly elevated in the SAKI group. These findings suggest that elevated blood lactate levels in SAKI patients are associated with increased HMGB1 levels and may be linked to NET formation, highlighting potential biomarkers for this condition.
Discussion
In this study, the relationship between elevated lactate levels, HMGB1 expression, and the exacerbation of sepsis-associated acute kidney injury (SAKI) was investigated using both human blood samples and a murine model. Blood samples from 30 sepsis patients were collected within 24 hours of hospitalization, with strict exclusion criteria to ensure the integrity of the data. The study found that lactate levels significantly increased HMGB1 expression in macrophages, which was further enhanced by lipopolysaccharide (LPS) stimulation. The results indicated that lactate not only promotes HMGB1 secretion from macrophages via exosomes but also leads to HMGB1 lactylation, which is crucial for the inflammatory response.
In vivo experiments demonstrated that the administration of exosomal HMGB1 exacerbated SAKI in mice, as evidenced by increased serum levels of kidney injury markers and histological damage to renal tissues. The study also highlighted the role of the cGAS/STING pathway in mediating the effects of HMGB1 on neutrophil extracellular trap (NET) formation, suggesting that lactate-induced HMGB1 lactylation in macrophages contributes to the inflammatory cascade associated with SAKI. Overall, these findings underscore the potential of targeting lactate and HMGB1 pathways as therapeutic strategies in managing sepsis and its complications.