DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-024-01898-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38459014
تاريخ النشر: 2024-03-08
المؤلف: Sitian Wei وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة اللاجينية وميثيل الحمض النووي
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور لاكتيل الهيستون في سرطان بطانة الرحم (EC)، كاشفة عن مشاركته في تكوين الأورام وسلوك الخلايا. من خلال التحليل المناعي النسيجي وتحليل Western blot، وجد الباحثون مستويات مرتفعة من اللاكتيل العالمي في أنسجة EC. أدى العلاج بمماثل الجلوكوز 2-deoxy-D-glucose (2-DG) والأوكزامات إلى تقليل مستويات اللاكتيل بشكل فعال، مما أدى إلى انخفاض التكاثر وهجرة خلايا EC، وزيادة الموت الخلوي، ووقف دورة الخلية. من الناحية الآلية، أظهر لاكتيل الهيستون أنه يعزز التعبير عن USP39، الذي بدوره نشط مسار الإشارة PI3K/AKT/HIF-1α من خلال استقرار PGK1، مما يعزز عملية التحلل السكري.
في الختام، تشير النتائج إلى أن إنتاج اللاكتات في EC يحفز لاكتيل الهيستون، الذي ينظم تعبير USP39 وينشط مسارات الإشارة اللاحقة التي تعزز المزيد من التحلل السكري وإنتاج اللاكتات. تشير هذه الحلقة الراجعة إلى أن لاكتيل الهيستون هو عامل حاسم في تقدم EC ويقدم هدفًا علاجيًا محتملاً للتدخل في علاج سرطان بطانة الرحم.
مقدمة
سرطان بطانة الرحم (EC) هو ورم خبيث شائع ضمن الجهاز التناسلي الأنثوي ويحتل المرتبة السادسة بين أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين النساء. على الرغم من أن التشخيص المبكر يؤدي غالبًا إلى توقعات إيجابية، إلا أن النتائج بالنسبة لـ EC المتقدم أو غير المتمايز بشكل جيد تظل دون المستوى الأمثل، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في مسبباته وأهدافه العلاجية المحتملة. لقد أكدت الأبحاث الأخيرة على أهمية التعديلات الوراثية، وخاصة التعديلات بعد الترجمة (PTMs) للهيستونات، في تطوير الأورام وتقدمها. تلعب هذه التعديلات، التي تشمل الأسيتيل، والميثيل، وأشكال أخرى تم التعرف عليها مؤخرًا مثل السكسينيل ولاكتيل، أدوارًا حاسمة في تنظيم الجينات والتوازن الخلوي.
من الجدير بالذكر أن لاكتيل الهيستون، الذي تم التعرف عليه كتعديل وراثي جديد، قد ارتبط بمختلف أنواع السرطان، بما في ذلك الميلانوما العينية وسرطان الكبد. تشير المستويات المرتفعة من اللاكتات في أنسجة سرطان بطانة الرحم مقارنة بالأنسجة الطبيعية إلى دور محتمل للاكتيل الهيستون في تطور EC. تقدم هذه الدراسة أول دليل على أن لاكتيل الهيستون يزداد في EC وأن قمعه يمكن أن يثبط بشكل كبير تقدم الورم. من الناحية الآلية، يعزز لاكتيل الهيستون التعبير عن ببتيداز يوبكويتين المحدد 39 (USP39)، الذي يثبت ويزيل اليوبيكويتين من كيناز الفوسفوغليسيرات 1 (PGK1)، مما ينشط مسار الإشارة PI3K/AKT/HIF-1α. توضح هذه النتائج آلية جديدة تساهم بها لاكتيل الهيستون في تكوين أورام EC، مما يوفر طريقًا واعدًا لاستراتيجيات علاجية مستقبلية.
النتائج
تشير النتائج إلى أن مستويات لاكتيل الهيستون مرتفعة بشكل كبير في أنسجة سرطان بطانة الرحم (EC) مقارنة بالأنسجة الطبيعية، مما يتوافق مع زيادة إنتاج اللاكتات بسبب التحلل السكري النشط واستقلاب اللاكتات في EC. أظهر التحليل الكمي أن مستويات اللاكتات في أنسجة EC كانت أعلى بشكل ملحوظ (الشكل 1C)، وأظهر التحليل المناعي النسيجي (IHC) زيادة دراماتيكية في مستويات لاكتيل الهيستون العالمي في أنسجة EC (P < 0.05؛ الشكل 1D، E). تم تأكيد هذه النتيجة من خلال تحليل Western blot، الذي أكد ارتفاع لاكتيل الهيستون العالمي في EC مقارنة بالأنسجة الطبيعية المجاورة (الشكل 1H، I). من بين مواقع اللاكتيل المحددة على الهيستونات الأساسية، تم تطوير خمسة مواقع محددة لاكتشاف الأجسام المضادة، حيث أظهر H3K18la أكبر التغيرات (الشكل S1A، B). أشار كل من تحليلات IHC وWestern blot إلى أن مستويات H3K18la كانت أعلى بشكل ملحوظ في أنسجة EC مقارنة بالأنسجة الطبيعية (الشكل 1F، G؛ الشكل 1H، J). أشارت التحقيقات الإضافية في مستويات اللاكتيل في خلايا بطانة الرحم الطبيعية وخمسة خطوط خلوية مختلفة من EC إلى أن ارتفاع لاكتيل الهيستون، وخاصة في موقع H3K18la، قد يلعب دورًا في تقدم EC. تم اختيار خطوط خلايا Ishikawa وKLE للدراسات اللاحقة لاستكشاف هذه العلاقة بشكل أكبر (الشكل 1K-N).
المناقشة
تبحث الدراسة في دور لاكتيل الهيستون في خلايا سرطان بطانة الرحم (EC)، كاشفة أن تثبيط لاكتيل الهيستون من خلال مثبطات التحلل السكري، مثل 2-DG والأوكزامات، يثبط بشكل كبير تكاثر الخلايا، والهجرة، ويحفز الموت الخلوي. تشير النتائج إلى أن انخفاض مستويات اللاكتيل يؤدي إلى انخفاض في التعبير عن الجين المسرطن USP39، الذي يتم تنظيمه بواسطة لاكتيل الهيستون في موقع H3K18. أظهرت تسلسلات RNA والتحليلات اللاحقة أن تعبير USP39 يتوافق مع تقدم الورم والتوقعات السيئة في EC، مما يشير إلى إمكانيته كهدف علاجي.
علاوة على ذلك، تسلط الأبحاث الضوء على أن USP39 يعزز التحلل السكري ونمو الورم من خلال تنشيط مسار الإشارة PI3K/AKT/HIF-1α. أكدت الدراسات الحية باستخدام نماذج زراعة الأنسجة أن انخفاض لاكتيل الهيستون يثبط نمو الورم والانتشار، بينما عكس الإفراط في التعبير عن USP39 هذه التأثيرات. تختتم الدراسة بأن لاكتيل الهيستون وUSP39 هما عاملان حاسمان في تطور EC، حيث يعمل USP39 كجين مسرطن يعزز استقلاب التحلل السكري، مما يساهم في تقدم الورم. تؤكد هذه الرؤى على أهمية استهداف تعديلات الهيستون والمسارات المرتبطة بها في تطوير علاجات جديدة للسرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-024-01898-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38459014
Publication Date: 2024-03-08
Author(s): Sitian Wei et al.
Primary Topic: Epigenetics and DNA Methylation
Overview
The study investigates the role of histone lactylation in endometrial carcinoma (EC), revealing its involvement in tumorigenesis and cellular behavior. Through immunohistochemistry and western blot analyses, the researchers found elevated levels of global lactylation in EC tissues. Treatment with the glucose analog 2-deoxy-D-glucose (2-DG) and oxamate effectively reduced lactylation levels, leading to decreased proliferation and migration of EC cells, increased apoptosis, and cell cycle arrest. Mechanistically, histone lactylation was shown to enhance the expression of USP39, which in turn activated the PI3K/AKT/HIF-1α signaling pathway by stabilizing PGK1, thereby promoting glycolysis.
In conclusion, the findings indicate that lactate production in EC stimulates histone lactylation, which regulates USP39 expression and activates downstream signaling pathways that further enhance glycolysis and lactate production. This feedback loop suggests that histone lactylation is a critical factor in the progression of EC and presents a potential therapeutic target for intervention in endometrial cancer treatment.
Introduction
Endometrial carcinoma (EC) is a prevalent malignancy within the female reproductive system and ranks as the sixth most common cancer among women. Despite early diagnosis often leading to favorable prognoses, the outcomes for advanced or poorly differentiated EC remain suboptimal, highlighting the necessity for further investigation into its pathogenesis and potential therapeutic targets. Recent research has underscored the significance of epigenetic modifications, particularly post-translational modifications (PTMs) of histones, in tumor development and progression. These modifications, which include acetylation, methylation, and more recently identified forms such as succinylation and lactylation, play critical roles in gene regulation and cellular homeostasis.
Notably, histone lactylation, identified as a novel epigenetic modification, has been linked to various cancers, including ocular melanoma and liver cancer. Elevated levels of lactate in endometrial cancer tissues compared to normal tissues suggest a potential role for histone lactylation in EC development. This study presents the first evidence that histone lactylation is increased in EC and that its suppression can significantly inhibit tumor progression. Mechanistically, histone lactylation enhances the expression of ubiquitin-specific peptidase 39 (USP39), which stabilizes and de-ubiquitinates phosphoglycerate kinase 1 (PGK1), thereby activating the PI3K/AKT/HIF-1α signaling pathway. These findings elucidate a novel mechanism by which histone lactylation contributes to EC tumorigenesis, offering a promising avenue for future therapeutic strategies.
Results
The results indicate that histone lactylation levels are significantly elevated in endometrial cancer (EC) tissues compared to normal endometrial tissues, correlating with increased lactate production due to active glycolysis and lactate metabolism in EC. Quantitative analysis revealed that lactate levels in EC tissues were markedly higher (Fig. 1C), and immunohistochemistry (IHC) demonstrated a dramatic increase in global histone lactylation levels in EC tissues (P < 0.05; Fig. 1D, E). This finding was corroborated by western blotting, which confirmed elevated global histone lactylation in EC compared to adjacent normal tissues (Fig. 1H, I). Among the identified lactylation sites on core histones, five specific sites were developed for antibody detection, with H3K18la showing the most significant changes (Fig. S1A, B). Both IHC and western blot analyses indicated that H3K18la levels were significantly higher in EC tissues than in normal endometrial tissues (Fig. 1F, G; Fig. 1H, J). Further investigations into lactylation levels in normal endometrial cells and five different EC cell lines suggested that elevated histone lactylation, particularly at the H3K18la site, may play a role in the progression of EC. Ishikawa and KLE cell lines were selected for subsequent studies to explore this relationship further (Fig. 1K-N).
Discussion
The study investigates the role of histone lactylation in endometrial cancer (EC) cells, revealing that inhibiting histone lactylation through glycolysis inhibitors, such as 2-DG and oxamate, significantly suppresses cell proliferation, migration, and induces apoptosis. The findings indicate that reduced lactylation levels lead to a decrease in the expression of the oncogene USP39, which is regulated by histone lactylation at the H3K18 site. RNA sequencing and subsequent analyses demonstrated that USP39 expression correlates with tumor progression and poor prognosis in EC, suggesting its potential as a therapeutic target.
Furthermore, the research highlights that USP39 promotes glycolysis and tumor growth by activating the PI3K/AKT/HIF-1α signaling pathway. In vivo studies using xenograft models confirmed that reduced histone lactylation inhibited tumor growth and metastasis, while overexpression of USP39 reversed these effects. The study concludes that histone lactylation and USP39 are critical in EC development, with USP39 acting as an oncogene that enhances glycolytic metabolism, thereby contributing to tumor progression. These insights underscore the importance of targeting histone modifications and associated pathways in developing novel cancer therapies.