DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-92066-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40102434
تاريخ النشر: 2025-03-18
المؤلف: Reda Mohammed Keshk وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب والنشاط البيولوجي
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم تخليق سلسلة من نظائر البيريميدين والبيريميدوبيريميدين الجديدة من 6-أمينو-4-أريل-2-أوكسي-بيريميدين-5-كربونيتريل (1a-d) بعوائد جيدة. تم إجراء توصيف لهذه المركبات باستخدام FT-IR، ^1H NMR، ^13C NMR، مطيافية الكتلة، والتحليل العنصري. تم تقييم المشتقات التي تم تخليقها لنشاطها السمي الخلوي ضد سرطان القولون (HCT-116)، وسرطان الثدي (MCF-7)، وسرطان الكبد (HEPG-2)، بالإضافة إلى الفيبروبلاست الطبيعية (W138). ومن الجدير بالذكر أن المركبات 3b و10b و10c أظهرت سمية خلوية ملحوظة، مع قيم IC50 مقارنة بالعقار المرجعي دوكسوروبيسين، مع الحفاظ على ملف أمان جيد على الخلايا الطبيعية.
بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم الخصائص المضادة للميكروبات للمركبات التي تم تخليقها ضد نوعين من البكتيريا إيجابية الغرام (Staphylococcus aureus وBacillus subtilis)، وبكتيريا واحدة سلبية الغرام (Escherichia coli)، ونوعين من الفطريات (Candida albicans وAspergillus flavus). أظهرت المركبات 3a و3b و3d و4a-d و9c و10b نشاطًا ممتازًا مضادًا للميكروبات مقارنة بالعقاقير المرجعية الأموكسيسيلين والكلوتريمازول. كما استكشفت الدراسة الإمكانات المضادة للالتهابات للمركبات من خلال تثبيت الأغشية واختبارات النشاط المضاد للأكسدة، مما كشف أن المركبات 4b و10c و11a-c أظهرت تأثيرات قوية مضادة للهيموليز وأثرًا مضادًا للأكسدة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن المركبات 3b و10b و10c هي مرشحة واعدة لمزيد من التطوير كعوامل مضادة للأورام، مما يتطلب دراسات جزيئية إضافية ودراسات حيوية لتأكيد فعاليتها.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية المستخدمة في الدراسة. يوضح تصميم التجارب، بما في ذلك اختيار المواد، وتحضير العينات، والتقنيات المحددة المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها. تم هيكلة المنهجية لضمان إمكانية تكرار النتائج وموثوقيتها، مع التأكيد على الضوابط المطبقة لتقليل المتغيرات الخارجية.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم الأساليب الإحصائية المطبقة لتحليل البيانات، بما في ذلك أي معادلات أو نماذج ذات صلة مستخدمة لتفسير النتائج. تم تصميم الإعداد التجريبي لاختبار الفرضيات المطروحة في الدراسة، مع تعريفات واضحة للمعايير المقاسة والمنطق وراء الطرق المختارة. بشكل عام، فإن الطرق المستخدمة قوية ومصممة لمعالجة أسئلة البحث بفعالية.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تخليق سلسلة من مشتقات 6-أمينو-4-أريل-2-أوكسي-1،2-ديهيدروبيريميدين-5-كربونيتريل (1a-d) بعوائد جيدة من خلال تفاعل الألدهيدات العطرية، المالونونيتريل، واليوريا في الإيثانول المطلق باستخدام كربونات البوتاسيوم كعامل حفاز. تم تأكيد الهياكل الكيميائية لهذه المركبات من خلال التحليل العنصري وبيانات الطيف، بما في ذلك مطيافية IR وNMR. ومن الجدير بالذكر أن طيف IR للمركب 1a أظهر نطاقات امتصاص مميزة لمجموعات NH وNH2، ومجموعات سيانو، ومجموعة كربونيل، بينما أشار طيف الكتلة إلى ذروة أيون جزيئي تتوافق مع صيغته الجزيئية، C₁₁H₈ON₄.
أدت التفاعلات اللاحقة للمركبات 1a-d مع أكسيد الفوسفور (POCl₃) إلى إنتاج مشتقات 6-أمينو-4-أريل-2-كلورو-بيريميدين-5-كربونيتريل (2a-d)، تم تأكيدها من خلال غياب مجموعات الكربونيل وNH في أطياف IR الخاصة بها. أدت التحولات الإضافية لهذه الوسائط إلى مجموعة متنوعة من المشتقات، بما في ذلك 5-أريل-7-كلورو-2-ميثيل-بيريميدو[4،5-d]بيريميدين-4(3H)-ون (3a-d) و4-أمينو-6-أريل-5-سيانو-2-هيدرازينوبيريميدين (4a-d)، من خلال تفاعلات الأسيتيل والهيدرازين، على التوالي. كما استكشفت الدراسة تفاعل هذه المركبات مع مجموعة متنوعة من الأمينات، مما أدى إلى إنتاج مجموعة من مشتقات البيريميدين الجديدة (5a-d، 6a-d، 7a-d، 8a-d، 9a-d)، كل منها يتميز بخصائص طيفية مميزة، مما يوسع مكتبة المركبات القائمة على البيريميدين ذات النشاط البيولوجي المحتمل.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم مجموعة متنوعة من مشتقات البيريميدوبيريميدين و2-بايرازوليل-بيريميدين لنشاطها البيولوجي، بما في ذلك السمية الخلوية، والمضادة للميكروبات، والمضادة للالتهابات، وتأثيرات مضادة للأكسدة. كشفت اختبارات السمية الخلوية أن جميع المركبات كانت آمنة نسبيًا لخط الخلايا الطبيعية WI38، حيث أظهر المركب 10c أعلى نشاط سمي خلوياً ضد خطوط خلايا السرطان HCT-116 وMCF-7 وHEPG-2، مع قيم IC50 مقارنة بالدوكسوروبيسين. تم تحديد الخصائص الهيكلية للمركب 10c، وخاصة وجود حلقة بايرازول النشطة بيولوجيًا ومجموعات مانحة للإلكترونات، كعوامل رئيسية تساهم في خصائصه المضادة للأورام القوية.
فيما يتعلق بالنشاط المضاد للميكروبات، أظهرت عدة مركبات، بما في ذلك 3a و3b و3d و4a-d و9c و10b، تأثيرات قوية ضد مجموعة من الكائنات الدقيقة، متجاوزة فعالية العقاقير المرجعية. ومن الجدير بالذكر أن وجود مجموعات مانحة للإلكترونات في الموضع بارا من الحلقة الفينيلية عزز النشاط المضاد للميكروبات لسلسلة 4a-d. علاوة على ذلك، أظهرت المركبات 4b و10c و11a-c نشاطات مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة ملحوظة، كما يتضح من قدرتها على تثبيت أغشية كريات الدم الحمراء والتخلص من الجذور الحرة. تشير هذه النتائج إلى أن المركبات التي تم تخليقها تمتلك إمكانات علاجية واعدة، مما يتطلب مزيدًا من التحقيق في آليات عملها وقابليتها السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-92066-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40102434
Publication Date: 2025-03-18
Author(s): Reda Mohammed Keshk et al.
Primary Topic: Synthesis and biological activity
Overview
In this study, a series of novel pyrimidine and pyrimidopyrimidine analogs were synthesized from 6-amino-4-aryl-2-oxo-pyrimidine-5-carbonitrile (1a-d) with good yields. The characterization of these compounds was performed using FT-IR, ^1H NMR, ^13C NMR, mass spectrometry, and elemental analysis. The synthesized derivatives were evaluated for their cytotoxic activities against colorectal carcinoma (HCT-116), mammary gland breast cancer (MCF-7), and hepatocellular carcinoma (HEPG-2) cell lines, as well as normal fibroblasts (W138). Notably, compounds 3b, 10b, and 10c exhibited significant cytotoxicity, with IC50 values comparable to the reference drug doxorubicin, while maintaining a favorable safety profile on normal cells.
Additionally, the antimicrobial properties of the synthesized compounds were assessed against two Gram-positive bacteria (Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis), one Gram-negative bacterium (Escherichia coli), and two fungal species (Candida albicans and Aspergillus flavus). Compounds 3a, 3b, 3d, 4a-d, 9c, and 10b demonstrated excellent antimicrobial activity relative to the reference drugs ampicillin and clotrimazole. The study also explored the anti-inflammatory potential of the compounds through membrane stabilization and antioxidant activity assays, revealing that compounds 4b, 10c, and 11a-c exhibited strong anti-hemolytic and antioxidant effects. Overall, the findings suggest that compounds 3b, 10b, and 10c are promising candidates for further development as antitumor agents, warranting additional molecular and in vivo studies to confirm their efficacy.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental procedures employed in the study. It details the design of the experiments, including the selection of materials, sample preparation, and the specific techniques used for data collection and analysis. The methodology is structured to ensure reproducibility and reliability of results, emphasizing the controls implemented to minimize external variables.
Additionally, the section describes the statistical methods applied to analyze the data, including any relevant equations or models used to interpret the findings. The experimental setup is designed to test the hypotheses posed in the study, with clear definitions of the parameters measured and the rationale behind the chosen methods. Overall, the methods employed are robust and tailored to address the research questions effectively.
Results
In this study, a series of 6-amino-4-aryl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-5-carbonitrile derivatives (1a-d) were synthesized with good yields through the reaction of aromatic aldehydes, malononitrile, and urea in absolute ethanol using potassium carbonate as a catalyst. The chemical structures of these compounds were confirmed via elemental analysis and spectral data, including IR and NMR spectroscopy. Notably, the IR spectrum of compound 1a exhibited characteristic absorption bands for NH and NH2 groups, cyano groups, and a carbonyl group, while the mass spectrum indicated a molecular ion peak corresponding to its molecular formula, C₁₁H₈ON₄.
Subsequent reactions of compounds 1a-d with phosphorus oxychloride (POCl₃) yielded 6-amino-4-aryl-2-chloro-pyrimidine-5-carbonitrile derivatives (2a-d), confirmed by the absence of carbonyl and NH groups in their IR spectra. Further transformations of these intermediates led to various derivatives, including 5-aryl-7-chloro-2-methyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(3H)-one (3a-d) and 4-amino-6-aryl-5-cyano-2-hydrazinopyrimidine (4a-d), through acetylation and hydrazine reactions, respectively. The study also explored the reactivity of these compounds with various amines, yielding a range of new pyrimidine derivatives (5a-d, 6a-d, 7a-d, 8a-d, 9a-d), each characterized by distinct spectral features, thereby expanding the library of pyrimidine-based compounds with potential biological activity.
Discussion
In this study, various pyrimidopyrimidine derivatives and 2-pyrazolyl-pyrimidines were evaluated for their biological activities, including cytotoxicity, antimicrobial, anti-inflammatory, and antioxidant effects. The cytotoxicity assays revealed that all compounds were relatively safe for the normal WI38 cell line, with compound 10c demonstrating the highest cytotoxic activity against HCT-116, MCF-7, and HEPG-2 cancer cell lines, exhibiting IC50 values comparable to doxorubicin. The structural attributes of compound 10c, particularly the presence of a bioactive pyrazole ring and electron-donating groups, were identified as key factors contributing to its potent antitumor properties.
In terms of antimicrobial activity, several compounds, including 3a, 3b, 3d, 4a-d, 9c, and 10b, displayed strong effects against a range of microorganisms, surpassing the efficacy of reference drugs. Notably, the presence of electron-donating groups in the para position of the phenyl ring enhanced the antimicrobial activity of the 4a-d series. Furthermore, compounds 4b, 10c, and 11a-c exhibited significant anti-inflammatory and antioxidant activities, as evidenced by their ability to stabilize erythrocyte membranes and scavenge free radicals. These findings suggest that the synthesized compounds possess promising therapeutic potential, warranting further investigation into their mechanisms of action and clinical applicability.