DOI: https://doi.org/10.3390/molecules29102296
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38792157
تاريخ النشر: 2024-05-14
المؤلف: Piotr Cysewski وآخرون
الموضوع الرئيسي: خصائص السوائل الأيونية وتطبيقاتها
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة استخدام المذيبات اليوتيكتية العميقة (DESs) لتعزيز ذوبانية مثبطات COX الإيبوبروفين والكيبتروفين. من خلال دمج اثنين من مستقبلات روابط الهيدروجين، كلوريد الكولين والبيتاين، مع ستة مانحين لروابط الهيدروجين (الإيثيلين غليكول، الدي إيثيلين غليكول، الثلاثي إيثيلين غليكول، الغليسيرول، 1،2-بروبانديول، و1،3-بيوتانديول) بنسب مولية مختلفة، تم تحسين ما مجموعه ستة وثلاثين تركيبة DES. تشير النتائج إلى أن أنظمة DES الأكثر فعالية تحتوي على الثلاثي إيثيلين غليكول بنسبة 1:2 من مستقبل روابط الهيدروجين إلى المانح، مما يظهر تأثير التآزر الزائف الذي زاد بشكل كبير من ذوبانية الدواء، خاصة عند تركيزات منخفضة من الماء.
بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير نموذج تعلم آلي يستخدم أوصاف جزيئية COSMO-RS للتنبؤ بنتائج الذوبانية للإيبوبروفين، الكيبتروفين، والمركبات ذات الصلة. نجح هذا النموذج في تحديد تركيبات DES المائية المثلى، التي تفوقت على المذيبات العضوية التقليدية مثل الكلوروفورم للإيبوبروفين، على الرغم من أن الميثانول ظل متفوقًا للكيبتروفين. تسلط الدراسة الضوء على إمكانيات التعلم الآلي في تصميم DES العقلاني وتنبؤ الذوبانية، مما يمهد الطريق لتطبيقات صيدلانية أكثر كفاءة واستدامة مع تقليل الحاجة للاختبارات التجريبية المكثفة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التطبيقات العلاجية والخصائص الكيميائية للإيبوبروفين (IP) والكيبتروفين (KP)، وهما كلاهما أدوية غير ستيرويدية مضادة للالتهابات (NSAIDs) تثبط إنزيمات السيكلوأوكسيجيناز (COX) لتخفيف الألم والالتهاب والحمى. بينما تكون فعالة في علاج حالات متنوعة، بما في ذلك اضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي والأمراض التنكسية العصبية، ترتبط هذه الأدوية بتأثيرات سلبية مثل المضاعفات المعوية والخلل الكلوي. تعتبر ذوبانية هذه المركبات حاسمة لتوافرها البيولوجي وفعاليتها العلاجية، مما يدفع العلماء الصيدلانيين لاستكشاف طرق متنوعة لتعزيز الذوبانية، بما في ذلك استخدام الشبكات العصبية الاصطناعية للنمذجة التنبؤية.
تؤكد الورقة على أهمية “الكيمياء الخضراء” في تطوير الأدوية، وخاصة استخدام المذيبات اليوتيكتية العميقة (DESs) كبدائل صديقة للبيئة للمذيبات التقليدية. لقد أظهرت DESs، التي تتميز بانخفاض سمّيتها وخصائصها القابلة للتعديل، وعدًا في إذابة الإيبوبروفين والكيبتروفين. تهدف الدراسة إلى التحقيق في ذوبانية هذه الأدوية غير الستيرويدية في DESs المصممة، واستخدام التعلم الآلي لنمذجة الذوبانية، وتقديم تنبؤات للأنالوجات المختارة التي تحتوي على كلوريد الكولين والبيتاين، مما يساهم في فهم وتحسين ذوبانية الأدوية في التركيبات المستدامة.
طرق
في هذه الدراسة، تم اختيار الإيبوبروفين (IBU) والكيبتروفين (KET) كالمركبات الرئيسية، وكلاهما مصدره من سيغما ألدريش بنقاء ≥98%. تضمنت المذيبات اليوتيكتية العميقة (DES) المستخدمة في التجارب كلوريد الكولين (ChCl)، البيتاين (BI)، ومجموعة متنوعة من الكحوليات بما في ذلك الإيثيلين غليكول (ETG)، الدي إيثيلين غليكول (DEG)، الثلاثي إيثيلين غليكول (TEG)، الغليسيرول (GLY)، 1،2-بروبانديول (P2D)، و1،3-بيوتانديول (B3D)، جميعها تم الحصول عليها أيضًا من سيغما ألدريش بنقاء يتجاوز 99%. تم استخدام الميثانول، بنقاء ≥99%، كمذيب ثانوي، بينما كان كلوريد الكولين هو المركب الوحيد الذي خضع للتجفيف قبل الاستخدام؛ تم استخدام جميع المواد الكيميائية الأخرى كما هي.
تشمل المواد التكميلية المرافقة للدراسة جداول مفصلة تقدم بيانات ذوبانية الكسر المولي للإيبوبروفين والكيبتروفين في تكوينات DES المختلفة عند 25 درجة مئوية، بالإضافة إلى بيانات الذوبانية في خلطات DES المائية عند درجات حرارة مختلفة. تتضمن هذه الجداول قيم الانحراف المعياري للإشارة إلى تباين القياسات، مما يدعم قوة النتائج. يمكن الوصول إلى المعلومات التكميلية عبر الإنترنت لمزيد من التفاصيل.
نتائج
تحققت الدراسة في تحسين المذيبات اليوتيكتية العميقة (DES) لذوبانية الإيبوبروفين والكيبتروفين في درجة حرارة الغرفة، مع التركيز على تأثيرات تخفيف الماء على فعالية المذيب. كشفت الدراسة أنه بينما يعمل الماء عادة كمذيب مضاد – مما يقلل بشكل كبير من ذوبانية المركبات المختلفة في خلطات DES-الماء – هناك نطاقات محددة من محتوى الماء تعزز الذوبانية مقارنة بـ DES النقي. يُعزى هذا الظاهرة إلى الهيكل النانوي المعقد لخلطات DES المائية، حيث يتم احتجاز الماء في مجالات نانوية حول كاتيونات الكولين، مما يحافظ على هيكل DES حتى تركيزات عالية من الماء.
ومع ذلك، فإن تجاوز مستويات الماء المثلى يعطل هذا الهيكل النانوي، مما يؤدي إلى هيمنة تفاعلات الماء-الماء وDES-الماء، مما يحول الخلطات إلى حلول مائية لمكونات DES. تؤكد النتائج على أهمية التحكم بعناية في محتوى الماء في تركيبات DES، حيث يرتبط وجود الهياكل النانوية بزيادة ذوبانية المذاب، مما يوفر رؤى حول الديناميات الهيكلية لـ DES في ظروف ترطيب متغيرة.
مناقشة
في قسم المناقشة من ورقة البحث، تم التحقيق في ذوبانية الإيبوبروفين (IP) والكيبتروفين (KP) في المذيبات اليوتيكتية العميقة (DESs) عبر 36 نظامًا يوتيكتيًا مختلفًا تم تشكيله بواسطة تركيبات متنوعة من مستقبلات روابط الهيدروجين (HBAs) والمانحين (HBDs). كشفت التجارب أن كلوريد الكولين (ChCl) كان عمومًا أكثر فعالية من البيتاين (BI) في تعزيز ذوبانية كل من IP وKP. من بين HBDs، أظهر الثلاثي إيثيلين غليكول (TEG) باستمرار قدرة ذوبانية متفوقة، خاصة عند نسبة مولية 1:2 من HBA إلى HBD. كانت أعلى قيم الذوبانية المسجلة للإيبوبروفين في نظام ChCl-TEG (1:2) عند $x_{IP} = 0.375$ وللكيبتروفين في نفس النظام عند $x_{KP} = 0.068$. من الجدير بالذكر أن إضافة DESs إلى الماء أدت إلى تأثير تآزر واضح، حيث زادت الذوبانية حتى نقطة معينة قبل أن تنخفض، مما يشير إلى تفاعل معقد بين المذاب والمذيبات.
تمت مقارنة بيانات الذوبانية لـ IP وKP مع الأدبيات الموجودة، مما يبرز أن خلطات DES المائية المثلى لـ IP تجاوزت الذوبانية المحققة في المذيبات العضوية التقليدية مثل الكلوروفورم، بينما كانت أداء DESs لـ KP أقل ملاءمة مقارنة بالميثانول. كما أكدت الدراسة على أهمية الخصائص الجزيئية، مثل توزيع شحنة الإلكترون للمركبات، في التأثير على الذوبانية. تشير النتائج إلى أنه بينما يمكن أن تعزز DESs بشكل كبير ذوبانية IP، فإن فعاليتها لـ KP محدودة، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من استكشاف استراتيجيات الذوبانية لهذا المركب. بشكل عام، تظهر الدراسة إمكانيات DESs كمذيبات خضراء للتطبيقات الصيدلانية، خاصة في تحسين ذوبانية مثبطات COX.
DOI: https://doi.org/10.3390/molecules29102296
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38792157
Publication Date: 2024-05-14
Author(s): Piotr Cysewski et al.
Primary Topic: Ionic liquids properties and applications
Overview
This study explores the use of deep eutectic solvents (DESs) to enhance the solubility of the COX inhibitors ibuprofen and ketoprofen. By combining two hydrogen bond acceptors, choline chloride and betaine, with six hydrogen bond donors (ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, glycerol, 1,2-propanediol, and 1,3-butanediol) in various molar ratios, a total of thirty-six DES formulations were optimized. The findings indicate that the most effective DES systems contained triethylene glycol at a 1:2 ratio of hydrogen bond acceptor to donor, demonstrating a pseudo-cosolvency effect that significantly increased drug solubility, particularly at low water concentrations.
Additionally, a machine learning model utilizing COSMO-RS molecular descriptors was developed to predict solubility outcomes for ibuprofen, ketoprofen, and related compounds. This model successfully identified optimal aqueous DES formulations, which outperformed traditional organic solvents like chloroform for ibuprofen, although methanol remained superior for ketoprofen. The study highlights the potential of machine learning in rational DES design and solubility prediction, paving the way for more efficient and sustainable pharmaceutical applications while reducing the need for extensive experimental testing.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the therapeutic applications and chemical properties of ibuprofen (IP) and ketoprofen (KP), both nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that inhibit cyclooxygenase (COX) enzymes to alleviate pain, inflammation, and fever. While effective in treating various conditions, including musculoskeletal disorders and neurodegenerative diseases, these drugs are associated with adverse effects such as gastrointestinal complications and renal dysfunction. The solubility of these compounds is critical for their bioavailability and therapeutic efficacy, prompting pharmaceutical scientists to explore various methods to enhance solubility, including the use of artificial neural networks for predictive modeling.
The paper emphasizes the significance of “green chemistry” in pharmaceutical development, particularly the use of deep eutectic solvents (DESs) as environmentally friendly alternatives to traditional solvents. DESs, characterized by their low toxicity and tunable properties, have shown promise in solubilizing ibuprofen and ketoprofen. The study aims to investigate the solubility of these NSAIDs in designed DESs, utilize machine learning for solubility modeling, and provide predictions for selected analogues containing choline chloride and betaine, thereby contributing to the understanding and optimization of drug solubility in sustainable formulations.
Methods
In this study, racemic ibuprofen (IBU) and racemic ketoprofen (KET) were selected as the primary compounds, both sourced from Sigma Aldrich with purities of ≥98%. The deep eutectic solvents (DES) utilized in the experiments comprised choline chloride (ChCl), betaine (BI), and various polyols including ethylene glycol (ETG), diethylene glycol (DEG), triethylene glycol (TEG), glycerol (GLY), 1,2-propanediol (P2D), and 1,3-butanediol (B3D), all of which were also obtained from Sigma Aldrich with purities exceeding 99%. Methanol, with a purity of ≥99%, was used as a secondary solvent, while choline chloride was the only compound that underwent drying prior to use; all other chemicals were employed as received.
Supplementary materials accompanying the study include detailed tables that provide mole fraction solubility data for ibuprofen and ketoprofen in various DES configurations at 25°C, as well as solubility data in aqueous DES mixtures at different temperatures. These tables include standard deviation values to indicate the variability of the measurements, thereby supporting the robustness of the findings. The supplementary information can be accessed online for further details.
Results
The research investigated the optimization of deep eutectic solvents (DES) for the solubilization of ibuprofen and ketoprofen at room temperature, focusing on the effects of water dilution on solvent efficacy. The study revealed that while water typically acts as an antisolvent—significantly reducing the solubility of various compounds in DES-water mixtures—there exist specific ranges of water content that enhance solubility compared to pure DES. This phenomenon is attributed to the complex nanostructure of aqueous DES mixtures, where water is sequestered in nanostructured domains around cholinium cations, preserving the DES structure up to high water concentrations.
However, exceeding optimal water levels disrupts this nanostructure, leading to a dominance of water-water and DES-water interactions, which transforms the mixtures into aqueous solutions of DES components. The findings underscore the importance of carefully controlling water content in DES formulations, as the presence of nanostructures is linked to the enhanced solubility of solutes, providing insights into the structural dynamics of DES in varying hydration conditions.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the solubility of ibuprofen (IP) and ketoprofen (KP) in deep eutectic solvents (DESs) was investigated across 36 different eutectic systems formed by various combinations of hydrogen bond acceptors (HBAs) and donors (HBDs). The experiments revealed that choline chloride (ChCl) was generally more effective than betaine (BI) in enhancing the solubility of both IP and KP. Among the HBDs, triethylene glycol (TEG) consistently demonstrated superior solubilizing potential, particularly at a 1:2 molar ratio of HBA to HBD. The highest solubility values recorded were for IP in the ChCl-TEG (1:2) system at $x_{IP} = 0.375$ and for KP in the same system at $x_{KP} = 0.068$. Notably, the addition of DESs to water resulted in an apparent cosolvency effect, where solubility increased up to a certain point before declining, indicating a complex interaction between the solutes and the solvent systems.
The solubility data for IP and KP were compared with existing literature, highlighting that the optimal aqueous DES mixtures for IP surpassed the solubility achieved in traditional organic solvents like chloroform, while for KP, the performance of DESs was less favorable compared to methanol. The study also emphasized the importance of molecular characteristics, such as the electron charge distribution of the compounds, in influencing solubility. The findings suggest that while DESs can significantly enhance the solubility of IP, their effectiveness for KP is limited, underscoring the need for further exploration of solubilization strategies for this compound. Overall, the research demonstrates the potential of DESs as green solvents for pharmaceutical applications, particularly in optimizing the solubility of COX inhibitors.