DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-75499-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42436146
تاريخ النشر: 2026-07-11
المؤلف: Francesco Mele وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات تفاعل السيكلوبروبان
نظرة عامة
تفاعل جونسون-كوري-تشايكوفيسكي هو طريقة راسخة لتخليق السيكلوبروبان والإبوكسيات، ومع ذلك، فإن البروتوكولات التقليدية التي تستخدم NaH/DMSO تقدم تحديات كبيرة من حيث السلامة والتعامل، خاصة للتطبيقات الصناعية. تقدم هذه الدراسة نهجًا جديدًا خاليًا من المذيبات يدمج تحسين بايزي مع الميكانيكيمياء لتعزيز كفاءة واستدامة التفاعل. من خلال الاستفادة من التعلم الآلي، حدد الباحثون ظروف التفاعل المثلى التي تسمح بتحقيق التحول بشكل فعال تحت ظروف معتدلة ومتوازنة مع الهواء باستخدام هيدروكسيد البوتاسيوم (KOH) كقاعدة آمنة وفعالة من حيث التكلفة.
تظهر الطريقة المطورة قابلية واسعة للتطبيق وقابلية للتوسع، مما يستوعب مجموعة متنوعة من المجموعات الوظيفية ويسهل تخليق حلقات ثلاثية متنوعة من الهومو والهيترو. بالإضافة إلى ذلك، أكدت تجارب حيود الأشعة السينية البودرة في الوقت الحقيقي أهمية الطحن النشط في تقدم التفاعل. تضع هذه الأبحاث الأساس لتطبيق التعلم الآلي والميكانيكيمياء في تصميم عمليات كيميائية صناعية أكثر أمانًا واستدامة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية الحلقات الثلاثية من الهومو والهيترو، مثل السيكلوبروبان والإبوكسيات، في التخليق العضوي، حيث تعمل كوسطاء حاسمين ومكونات نشطة حيويًا. يُلاحظ أن تفاعل جونسون-كوري-تشايكوفيسكي (JCC) يتميز بتخليق أنيق خالٍ من المعادن لهذه المركبات، باستخدام اليليدات الكبريتية الناتجة عن أملاح السلفونيوم أو السلفوكسيونيوم. على الرغم من فعاليته، فإن ظروف NaH/DMSO التقليدية تثير مخاوف تتعلق بالسلامة، مما يستدعي الحاجة إلى بدائل أكثر أمانًا.
يؤكد النص على إمكانيات الميكانيكيمياء، التي تستخدم الطاقة الميكانيكية لتسهيل التفاعلات الكيميائية تحت ظروف تقلل من استخدام المذيبات. ومع ذلك، فإن تطبيقها في التخليق محدود بسبب التحديات في تحسين ظروف التفاعل ونقص التدريب في المنهجيات الخالية من المذيبات. لمعالجة هذه القضايا، يُقترح تحسين بايزي (BO) كأداة واعدة لتطوير المنهجيات التخليقية في الميكانيكيمياء. تهدف هذه الدراسة إلى الاستفادة من BO لتحديد ظروف ميكانيكيميائية أكثر أمانًا وعملية لتفاعل JCC، مما يسهل في النهاية بروتوكولًا خاليًا من المذيبات وقابلًا للتوسع وسريعًا لتخليق مجموعة متنوعة من السيكلوبروبان والإبوكسيات، وبالتالي سد الفجوة بين البحث الأكاديمي والتطبيق الصناعي.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون منهجيات التعلم الآلي المستخدمة في أبحاثهم. يشرحون الخوارزميات المحددة المستخدمة، بما في ذلك تقنيات التعلم تحت الإشراف وغير الخاضع للإشراف، ويقدمون مبررات لاختيارهم بناءً على طبيعة البيانات وأهداف البحث. كما يصف المؤلفون خطوات المعالجة المسبقة التي تم اتخاذها لتحضير البيانات للتحليل، مثل التطبيع واستخراج الميزات، والتي تعتبر حاسمة لتعزيز أداء النموذج.
بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم مقاييس التقييم المستخدمة لتقييم فعالية نماذج التعلم الآلي، بما في ذلك الدقة، والموثوقية، والاسترجاع، ودرجة F1. يؤكد المؤلفون على أهمية تقنيات التحقق المتبادل لضمان قوة نتائجهم ولتخفيف الإفراط في التكيف. بشكل عام، تؤسس هذه الإطار المنهجي أساسًا قويًا للتحليل والتفسير اللاحق للنتائج.
النتائج
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بتحسين تفاعل السيكلوبروبان للكالكون غير المستبدل باستخدام يوديد ثلاثي ميثيل السلفوكسيونيوم (TMSOI) من خلال تحسين بايزي (BO)، باستخدام بيئة بايثون سهلة الاستخدام مع واجهة مستخدم رسومية (GUI) تم تطويرها عبر Gradio. شمل عملية التحسين ستة متغيرات، بما في ذلك نوع وكمية القاعدة، ووقت التفاعل، ووكيل الطحن المساعد السائل (LAG)، مع الحفاظ على نسبة 1:1 من الكالكون إلى TMSOI لتعزيز الاستدامة. تم تنفيذ استراتيجيتين للتحسين: تحسين بايزي لنقطة اليوتوبيا (UPBO)، الذي يهدف إلى تقليل المسافة الإقليدية من العائد المثالي وكثافة الكتلة العملية (PMI)، وتحسين بايزي متعدد الأهداف (MOBO)، الذي يهدف بشكل منفصل إلى زيادة العائد وتقليل PMI. وُجد أن نهج MOBO كان أكثر فعالية في تحديد الظروف المثلى التي تفضل التشغيل الخالي من المذيبات.
أشارت النتائج إلى أن تفاعل السيكلوبروبان يمكن أن يحقق عائدًا بنسبة 96% مع PMI قدره 2.28 تحت ظروف محسّنة، والتي شملت استخدام KOH كقاعدة والطحن عند 25 هرتز لمدة 5 دقائق. كما أظهرت الدراسة عمومية الظروف الميكانيكيميائية عبر مجموعة متنوعة من المركبات الكربونية غير المشبعة α،β، ووسعت التحسين لتفاعلات الإبوكسي، محققة عائدًا بنسبة 99% مع PMI قدره 4.11. أكدت دراسات حيود الأشعة السينية البودرة في الوقت الحقيقي تقدم تفاعل السيكلوبروبان بسرعة دون وجود وسائط قابلة للاكتشاف. بشكل عام، ساهم دمج التعلم الآلي مع الميكانيكيمياء في تطوير بروتوكولات فعالة وآمنة ومستدامة لتحولات JCC، مما أدى إلى تسريع أوقات التفاعل بشكل كبير مقارنة بالطرق التقليدية ومهد الطريق للتطبيقات الصناعية المحتملة.
المناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات والمواد المستخدمة في أبحاثهم، مع التركيز على تخليق وتوصيف مجموعة متنوعة من المركبات (SM2-SM15، SM18-SM21، SM36، SM37) كما هو موضح في المعلومات التكميلية. تم الحصول على المواد الكيميائية والمذيبات من موردين موثوقين واستخدمت دون مزيد من التنقية. تم استخدام الكروماتوغرافيا الطبقية الرقيقة (TLC) لتحليل المركبات، مع تقنيات التصوير بما في ذلك الضوء فوق البنفسجي والتلوين باستخدام برمنغنات البوتاسيوم. تم إجراء مطيافية الرنين المغناطيسي النووي (NMR) باستخدام مطياف Bruker وJEOL، مع معالجة البيانات من خلال برنامج MestReNova، مما يؤكد هويات المركبات مقابل القيم الأدبية.
كما يصف المؤلفون تطوير نظام قائم على بايثون لتصميم تجريبي مدفوع بالبيانات باستخدام تحسين بايزي (BO). يدمج هذا النظام واجهة مستخدم قائمة على الويب عبر Gradio وواجهة خلفية للتحسين باستخدام BoTorch وPyTorch، مما يسمح بتناسب النموذج وتحسينه بكفاءة مع تسريع GPU. النظام متاح للجمهور على GitHub، مع وثائق شاملة للمستخدمين. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تجارب حيود الأشعة السينية البودرة في الوقت الحقيقي (PXRD) في مصدر ضوء الماس، مما يوفر مراقبة في الوقت الحقيقي للتفاعلات في بيئة خاضعة للرقابة. يختتم القسم بإجراءات مفصلة لتحسين بايزي لتفاعلات السيكلوبروبان والإبوكسي، موضحًا ظروفًا محددة وطرق تنقية للمركبات المستهدفة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-75499-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42436146
Publication Date: 2026-07-11
Author(s): Francesco Mele et al.
Primary Topic: Cyclopropane Reaction Mechanisms
Overview
The Johnson-Corey-Chaykovsky reaction is a well-established method for synthesizing cyclopropanes and epoxides, yet traditional protocols utilizing NaH/DMSO present significant safety and handling challenges, particularly for industrial applications. This study introduces a novel, solvent-free approach that integrates Bayesian Optimization with mechanochemistry to enhance the reaction’s efficiency and sustainability. By leveraging Machine Learning, the researchers identified optimal reaction conditions that allow for the transformation to occur effectively under air-equilibrated, mild conditions using potassium hydroxide (KOH) as a safe and cost-effective base.
The developed method demonstrates broad applicability and scalability, accommodating a variety of functional groups and facilitating the synthesis of diverse three-membered homo- and heterocycles. Additionally, Time-Resolved in situ X-ray Powder Diffraction experiments underscored the importance of active milling in advancing the reaction. This research lays the groundwork for the application of Machine Learning and mechanochemistry in the design of safer and more sustainable industrial chemical processes.
Introduction
The introduction highlights the significance of three-membered homo- and heterocycles, such as cyclopropanes and epoxides, in organic synthesis, where they serve as crucial intermediates and bioactive components. The Johnson-Corey-Chaykovsky (JCC) reaction is noted for its elegant, metal-free synthesis of these compounds, utilizing sulfur ylides generated from sulfonium or sulfoxonium salts. Despite its effectiveness, the traditional NaH/DMSO conditions pose safety concerns, prompting the need for safer alternatives.
The text emphasizes the potential of mechanochemistry, which employs mechanical energy to facilitate chemical reactions under solvent-minimized conditions. However, its application in synthesis is limited due to challenges in optimizing reaction conditions and the lack of training in solvent-less methodologies. To address these issues, Bayesian Optimization (BO) is proposed as a promising tool for developing synthetic methodologies in mechanochemistry. This study aims to leverage BO to identify safer and more practical mechanochemical conditions for the JCC reaction, ultimately facilitating a solvent-free, scalable, and rapid protocol for synthesizing a diverse range of cyclopropanes and epoxides, thereby bridging the gap between academic research and industrial application.
Methods
In this section, the authors outline the machine learning methodologies employed in their research. They detail the specific algorithms utilized, including supervised and unsupervised learning techniques, and provide a rationale for their selection based on the nature of the data and the research objectives. The authors also describe the preprocessing steps taken to prepare the data for analysis, such as normalization and feature extraction, which are crucial for enhancing model performance.
Additionally, the section discusses the evaluation metrics used to assess the effectiveness of the machine learning models, including accuracy, precision, recall, and F1-score. The authors emphasize the importance of cross-validation techniques to ensure the robustness of their findings and to mitigate overfitting. Overall, this methodological framework establishes a solid foundation for the subsequent analysis and interpretation of results.
Results
In this study, the authors optimized the cyclopropanation of unsubstituted chalcone using trimethyl sulfoxonium iodide (TMSOI) through Bayesian Optimization (BO), employing a user-friendly Python environment with a graphical user interface (GUI) developed via Gradio. The optimization process involved six variables, including the type and amount of base, reaction time, and liquid-assisted grinding (LAG) agent, while maintaining a 1:1 ratio of chalcone to TMSOI to enhance sustainability. Two optimization strategies were implemented: Utopia Point Bayesian Optimization (UPBO), which aimed to minimize the Euclidean distance from an ideal yield and Process Mass Intensity (PMI), and Multi-Objective Bayesian Optimization (MOBO), which separately maximized yield and minimized PMI. The MOBO approach was found to be more effective in identifying optimal conditions that favored solvent-free operation.
The results indicated that the cyclopropanation reaction could achieve a yield of 96% with a PMI of 2.28 under optimized conditions, which included using KOH as the base and milling at 25 Hz for 5 minutes. The study also demonstrated the generality of the mechanochemical conditions across various α,β-unsaturated carbonyl compounds and extended the optimization to epoxidation reactions, achieving a 99% yield with a PMI of 4.11. Time-Resolved in situ X-ray Powder Diffraction studies confirmed the rapid progression of the cyclopropanation reaction without detectable intermediates. Overall, the integration of machine learning with mechanochemistry facilitated the development of efficient, safe, and sustainable protocols for JCC transformations, significantly accelerating reaction times compared to traditional methods and paving the way for potential industrial applications.
Discussion
In this section, the authors detail the methodologies and materials used in their research, emphasizing the synthesis and characterization of various compounds (SM2-SM15, SM18-SM21, SM36, SM37) as outlined in the Supplementary Information. The reagents and solvents were sourced from reputable suppliers and utilized without further purification. Thin-layer chromatography (TLC) was employed for compound analysis, with visualization techniques including ultraviolet light and staining with potassium permanganate. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy was conducted using Bruker and JEOL spectrometers, with data processed through MestReNova software, confirming compound identities against literature values.
The authors also describe the development of a Python-based system for data-driven experimental design utilizing Bayesian Optimization (BO). This system integrates a web-based user interface via Gradio and an optimization backend using BoTorch and PyTorch, allowing for efficient model fitting and optimization with GPU acceleration. The system is publicly available on GitHub, with comprehensive documentation for users. Additionally, time-resolved in-situ X-ray powder diffraction (PXRD) experiments were performed at the Diamond Light Source, providing real-time monitoring of reactions in a controlled environment. The section concludes with detailed procedures for the Bayesian Optimization of cyclopropanation and epoxidation reactions, outlining specific conditions and purification methods for the target compounds.