DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-74021-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39369062
تاريخ النشر: 2024-10-05
المؤلف: Omar Mohammed Alwan وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تتناول هذه الدراسة الذوبانية المحدودة لمادة مكونازول نترات (MN)، وهو عامل مضاد للفطريات، من خلال تطوير مستحلب دقيق (ME) قائم على الجل الذي يتم تفعيله بالحرارة للإدارة داخل المهبل. قام الباحثون بدراسة ذوبانية MN في زيوت مختلفة، وعوامل سطحية، وعوامل سطحية مساعدة، ثم قاموا ببناء مخططات طور زائفة ثلاثية لتحسين التركيبة. شملت خصائص تركيبات ME الاستقرار الديناميكي الحراري، وحجم القطرات، ومؤشر التشتت المتعدد (PDI)، واللزوجة، والنشاط المضاد للفطريات في المختبر، مما أدى إلى اختيار التركيبتين ME7 و ME10. تم دمج هذه التركيبات في قاعدة جل باستخدام بوليمرات حساسة للحرارة وعوامل لاصقة للمخاط، مما أدى إلى جل (MG1) بدرجة تجلط مثالية تبلغ 33 ± 0.01℃، وإطلاق مستدام معزز (98%)، ونشاط مضاد للفطريات متفوق مقارنة بمنتجات MN الموجودة.
تشير النتائج إلى أن المستحلبات الدقيقة، وخاصة تلك التي تحتوي على زيوت أساسية مثل زيت شجرة الشاي وزيت اللافندر، لا تعمل فقط كحاملات فعالة لـ MN ولكنها تمتلك أيضًا خصائص مضادة للميكروبات. أظهرت التركيبات المختارة نشاطًا مضادًا للفطريات كبيرًا ضد *Candida albicans*، حيث وصلت مناطق التثبيط إلى 31 مم لـ MG1. من المهم أن MG1 لم يظهر أي تهيج في نماذج المهبل للأرانب، مما يشير إلى إمكانيته كبديل أكثر أمانًا لمضادات الفطريات الاصطناعية لعلاج داء المبيضات المهبلي. تدعو الدراسة إلى إجراء مزيد من التجارب السريرية في الجسم الحي لتقييم سلامة وفعالية هذه التركيبات في البشر.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والطرق المستخدمة في بحثهم. تم توفير مكونازول نترات من قبل صناعات صافي للأدوية في العراق، بينما تم الحصول على المكونات الأخرى من موردين مختلفين، بما في ذلك Tween 60 و Tween 80 من Merck Schuchardt (ألمانيا)، وSpan 20 من Energy Chemicals (الصين)، والعديد من الزيوت الأساسية من Caeser و Loretz (ألمانيا). شملت المواد الإضافية بولوكسايمر 407، بولوكسايمر 188، هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز، وجيلاتين من Sigma Aldrich (الولايات المتحدة الأمريكية)، بالإضافة إلى ميثانول من الدرجة التحليلية، وحمض الأسيتيك، وأسيتات الصوديوم. تحدد الدراسة أن درجة حرارة الغرفة تعرف بأنها 25 ± 2 ℃، وهو أمر حاسم لضمان الاتساق في ظروف التجربة.
النتائج
تشير النتائج إلى تحميل ناجح للدواء (MN) في المرحلة الزيتية لجميع تركيبات المستحلب الدقيق (ME) المعدة، حيث تم تحقيق محتوى دوائي ضمن متطلبات الصيدلية البريطانية بنسبة 95-110%. على وجه التحديد، تراوح محتوى الدواء بين 98.9% إلى 100.5%، مع انحراف معياري قدره ±0.026 إلى ±0.021%، كما هو موضح في الشكل 5F. تتماشى هذه القيم مع المعايير التي وضعتها الصيدلية الأمريكية (USP).
علاوة على ذلك، كشفت التحليلات عن تباينات غير ذات دلالة في محتوى الدواء عبر النقاط العليا والوسطى والسفلى من العينات، مما يشير إلى أن عملية التركيب كانت فعالة في إنتاج جلات مع تباين ضئيل وتوزيع موحد للدواء. يبرز هذا الاتساق في محتوى الدواء موثوقية طريقة التركيب المستخدمة.
المناقشة
ت outlines قسم المناقشة في ورقة البحث النهج المنهجي المتبع لتشكيل مستحلب دقيق (ME) يحتوي على مكونازول نترات (MN) وتطوير جل حساس للحرارة للإدارة المهبلية. كشفت دراسات الذوبانية أن اختيار المرحلة الزيتية، والعامل السطحي، والعامل السطحي المساعد يؤثر بشكل كبير على ذوبانية MN، حيث أظهر إيثيل كابريلات (ECO) أعلى ذوبانية، يليه حمض الأوليك (OAO) وآخرون. تم تحديد Tween 80 كأفضل عامل سطحي نظرًا لقدرته الفائقة على الذوبان مقارنة بـ Tween 60، بينما تم اختيار الجلايكول البروبيلي (PG) كعامل سطحي مساعد بناءً على خصائصه الأمفيلية.
سهل بناء مخططات الطور الزائفة الثلاثية تحديد نسب المكونات المثلى لتركيبات ME، مما أدى إلى إعداد اثني عشر تركيبة متميزة. قيمت دراسات الخصائص معايير مختلفة، بما في ذلك الاستقرار الديناميكي الحراري، وحجم القطرات، ودرجة الحموضة، واللزوجة، والنشاط المضاد للفطريات ضد Candida albicans. من الجدير بالذكر أن التركيبتين ME7 و ME10 أظهرتا فعالية مضادة للفطريات كبيرة، تعزى إلى المكونات النشطة في الزيوت المستخدمة. ثم تم دمج التركيبات المختارة من ME في جل في الموقع، والذي تم تحسينه لدرجة حرارة التجلط (Tgel) وغيرها من الخصائص الفيزيائية والكيميائية، مما يضمن ملاءمته للاستخدام المهبلي. تؤكد النتائج على أهمية مكونات التركيبة في تعزيز ذوبانية الدواء واستقراره، مما يساهم في استراتيجيات علاجية فعالة ضد الفطريات.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-74021-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39369062
Publication Date: 2024-10-05
Author(s): Omar Mohammed Alwan et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This study addresses the limited solubility of miconazole nitrate (MN), an antifungal agent, by developing a microemulsion (ME) based temperature-triggered in situ gel for intravaginal administration. The researchers investigated the solubility of MN in various oils, surfactants, and co-surfactants, subsequently constructing pseudo-ternary phase diagrams to optimize the formulation. Characterization of the ME formulations included thermodynamic stability, droplet size, polydispersity index (PDI), viscosity, and in vitro antifungal activity, leading to the selection of formulations ME7 and ME10. These were incorporated into a gel base using thermosensitive polymers and mucoadhesive agents, resulting in a gel (MG1) with an optimal gelation temperature of 33 ± 0.01℃, enhanced sustained release (98%), and superior antifungal activity compared to existing MN products.
The findings indicate that the microemulsions, particularly those incorporating essential oils like tea tree and lavender oil, not only serve as effective carriers for MN but also possess intrinsic antimicrobial properties. The selected formulations demonstrated significant antifungal activity against *Candida albicans*, with inhibition zones reaching 31 mm for MG1. Importantly, MG1 showed no irritation in rabbit vaginal models, suggesting its potential as a safer alternative to synthetic antifungals for treating vaginal candidiasis. The study advocates for further in vivo clinical trials to evaluate the safety and efficacy of these formulations in human subjects.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research. Miconazole Nitrate was provided by Safa Pharmaceutical Industries in Iraq, while other components were sourced from various suppliers, including Tween 60 and Tween 80 from Merck Schuchardt (Germany), Span 20 from Energy Chemicals (China), and several essential oils from Caeser and Loretz (Germany). Additional materials included Poloxamer 407, Poloxamer 188, hydroxyl propyl methyl cellulose, and gellan gum from Sigma Aldrich (USA), along with analytical grade methanol, acetic acid, and sodium acetate. The study specifies that room temperature is defined as 25 ± 2 ℃, which is critical for ensuring consistency in experimental conditions.
Results
The results indicate successful loading of the drug (MN) in the oil phase of all prepared microemulsion (ME) formulations, achieving a drug content within the British Pharmacopeia requirement of 95-110%. Specifically, the drug content ranged from 98.9% to 100.5%, with a standard deviation of ±0.026 to ±0.021%, as illustrated in Figure 5F. These values align with the standards set by the United States Pharmacopeia (USP).
Moreover, the analysis revealed non-significant variances in drug content across the upper, middle, and lower points of the samples, suggesting that the formulation process was effective in producing gels with minimal variability and uniform drug distribution. This consistency in drug content underscores the reliability of the formulation method employed.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the systematic approach taken to formulate a microemulsion (ME) containing miconazole nitrate (MN) and to develop a thermosensitive in situ gel for vaginal delivery. The solubility studies revealed that the choice of oil phase, surfactant, and co-surfactant significantly influences MN solubility, with ethyl caprylate (ECO) demonstrating the highest solubility, followed by oleic acid (OAO) and others. Tween 80 was identified as the optimal surfactant due to its superior solubilizing capacity compared to Tween 60, while propylene glycol (PG) was selected as the co-surfactant based on its amphiphilic properties.
The construction of pseudo-ternary phase diagrams facilitated the identification of optimal ingredient ratios for ME formulations, leading to the preparation of twelve distinct formulations. Characterization studies assessed various parameters, including thermodynamic stability, droplet size, pH, viscosity, and antifungal activity against Candida albicans. Notably, formulations ME7 and ME10 exhibited significant antifungal efficacy, attributed to the active components in the oils used. The selected ME formulations were then incorporated into an in situ gel, which was optimized for gelation temperature (Tgel) and other physicochemical properties, ensuring suitability for vaginal application. The findings underscore the importance of formulation components in enhancing drug solubility and stability, ultimately contributing to effective antifungal treatment strategies.