DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-81918-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39774012
تاريخ النشر: 2025-01-07
المؤلف: Abdul Qadir وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
ركزت الدراسة على تطوير وتحسين لاصقة مصفوفة عبر الجلد للكلوزابين، وهو مضاد قوي لمستقبلات السيروتونين يستخدم في علاج الفصام. باستخدام تصميم مركب مركزي من 3 مستويات و3 عوامل، قام الباحثون بتقييم تأثيرات متغيرات التركيب—Eudragit، بولي إيثيلين جلايكول (PEG)، وحمض الأوليك—على مقاييس الأداء الرئيسية مثل إطلاق الدواء في المختبر، التدفق، وقوة الشد (TS). تم استخدام تقنيات توصيف شاملة، بما في ذلك مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) وقياس المسح التفاضلي (DSC)، لتقييم خصائص التركيبة. أظهرت اللاصقة المحسّنة قوة شد تبلغ 1.220 كغ/سم²، وتدفقًا قدره 147.376 ميكروغرام/سم²/ساعة، وإطلاق دواء تراكمي (Q24) قدره 94.874%، مما يتماشى بشكل وثيق مع التوقعات من طرق التحسين العددية والرسومية.
أظهر التحقق الإضافي من التركيبة المحسّنة (التركيبة F opt.) عدم وجود تهيج للجلد وفقًا لطريقة درجة درايس، وأشارت دراسات الاستقرار إلى عمر افتراضي يبلغ 30.41 شهرًا تحت ظروف متسارعة. أظهرت التقييمات العصبية-الصيدلانية في الجسم مستويات بلازما قابلة للمقارنة مع تلك التي تم تحقيقها عبر الطرق الفموية والوريدية، مع القيم المتوقعة لـ C_max، T_max، AUC_t، وAUC_inf التي كانت 38.396 نانوغرام/مل، 28.960 ساعة، 1625.500 نانوغرام-ساعة/مل، و1175.700 نانوغرام-ساعة/مل، على التوالي، للاصقة بوزن 50 ملغ. تشير النتائج إلى أن لاصقة الكلوزابين من نوع المصفوفة عبر الجلد هي بديل قابل للتطبيق لتوصيل الدواء، مما يعزز التزام المرضى مع تقليل الآثار الجانبية.
طرق
في هذا القسم، استخدم المؤلفون التحسين من خلال التصميم التجريبي لتقييم تأثيرات ثلاثة معلمات—كمية البوليمر (X₁)، تركيز معزز النفاذية (X₂)، وتركيز البلاستيكizer (X₃)—على مقاييس أداء لاصقة الكلوزابين عبر الجلد، وتحديدًا قوة الشد (Y₁)، التدفق (Y₂)، وإطلاق الدواء بعد 24 ساعة (Q₂₄، Y₃). تم تصور العلاقات بين هذه المتغيرات المدخلة والمخرجة باستخدام منحنيات سطح الاستجابة ثلاثية الأبعاد، بينما تم توضيح تأثيرات الاضطراب للمتغيرات المستقلة على الاستجابات الحرجة في الأشكال المرفقة.
باستخدام بيانات من دفعات تجريبية ونتائج من تصميم مركب مركزي (CCD)، حددت الدراسة الظروف المثلى للتركيبة، محققة درجة رغبة قدرها 1 عبر جميع الظروف. توقع البرنامج القيم المثلى للتركيبة، مما أسفر عن قوة شد قدرها 0.971 كغ/سم²، وتدفق قدره 133.936 ميكروغرام/سم²/ساعة، وQ₂₄ قدره 85%. أظهرت التركيبة المحسّنة التي تم التحقق منها تجريبيًا (Fₒₚₜ) مقاييس أداء محسّنة، مع قوة شد قدرها 1.220 كغ/سم²، وتدفق قدره 147.376 ميكروغرام/سم²/ساعة، وإطلاق Q₂₄ قدره 94.874%. تسلط هذه النتائج الضوء على فعالية عملية التحسين في تعزيز تركيبة لاصقة الكلوزابين عبر الجلد.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى أن النموذج المقترح يظهر تحسنًا ملحوظًا في دقة التنبؤ مقارنة بالأساليب الحالية، مع زيادة مُبلغ عنها في معامل التحديد ($R^2$) من القيم الأساسية. بالإضافة إلى ذلك، تكشف التحليلات الإحصائية أن الفروقات الملحوظة ليست فقط ذات دلالة ولكنها أيضًا متسقة عبر تجارب متعددة، مما يعزز قوة النتائج.
علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى وجود ارتباط قوي بين المتغيرات المستقلة والنتائج التابعة، كما يتضح من القيم p المحسوبة، التي تقع تحت العتبة التقليدية 0.05. تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن التدخل أو النموذج المطبق له تأثير كبير على المعلمات المقاسة، مما يساهم في تقديم رؤى قيمة في مجال الدراسة. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية النهج المقترح وإمكانياته للتطبيقات والأبحاث المستقبلية.
مناقشة
يقدم قسم المناقشة في ورقة البحث تحليلًا شاملاً لتطوير وتقييم لاصقة إطلاق محكومة عبر الجلد للكلوزابين. تم اشتقاق حساب الجرعة للاصقة باستخدام معادلة بيكر، مما أسفر عن جرعة مطلوبة تبلغ حوالي 50 ملغ لفترة إطلاق مدتها 24 ساعة، بناءً على الحد الأدنى من تركيز الدواء الفعال ونصف العمر. أشارت دراسات الذوبانية إلى أن الكلوزابين أظهر ذوبانية مثالية في مزيج من الإيثانول والإيزوبروبانول، والذي تم استخدامه لاحقًا لتشكيل اللاصقة. تم استخدام تصميم مركب مركزي (CCD) للتحقيق بشكل منهجي في تأثيرات متغيرات التركيبة—البوليمر المكون للمصفوفة (Eudragit)، البلاستيكizer (بولي إيثيلين جلايكول)، ومعزز النفاذية (حمض الأوليك)—على الخصائص الميكانيكية وملفات إطلاق الدواء للاصقات.
قامت الدراسة أيضًا بتوصيف اللاصقات من خلال تقنيات تحليلية متنوعة، بما في ذلك مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) وقياس المسح التفاضلي (DSC)، مؤكدة التفاعلات بين الكلوزابين والمواد المضافة. أظهرت اللاصقات خصائص ميكانيكية ملائمة، مع قدرة على الطي تتجاوز 300 تكرار وقوة شد تأثرت بشكل كبير بتركيز البلاستيكizer. أشارت دراسات الإطلاق في المختبر إلى ملف إطلاق محكوم، يتم وصفه بشكل أفضل بواسطة نموذج كورسماير-بيباس، بينما كشفت دراسات النفاذية عن أقصى تدفق قدره 182.049 ميكروغرام/سم²/ساعة عند التركيز الأمثل لحمض الأوليك. أظهرت اختبارات حساسية الجلد تهيجًا طفيفًا، وأشارت التقييمات العصبية-الصيدلانية في الجسم إلى أن فعالية لاصقة الكلوزابين كانت قابلة للمقارنة مع تلك الخاصة بالتركيبة الفموية القياسية، مما يشير إلى إمكانياتها كبديل قابل للتطبيق لتوصيل الكلوزابين.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-81918-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39774012
Publication Date: 2025-01-07
Author(s): Abdul Qadir et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The study focused on developing and optimizing a transdermal matrix patch for clozapine, a potent serotonin receptor antagonist used in schizophrenia treatment. Utilizing a 3-level, 3-factor Central Composite Design, the researchers assessed the effects of formulation variables—Eudragit, polyethylene glycol (PEG), and oleic acid—on key performance metrics such as in vitro drug release, flux, and tensile strength (TS). Comprehensive characterization techniques, including Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and Differential Scanning Calorimetry (DSC), were employed to evaluate the formulation’s properties. The optimized patch demonstrated a tensile strength of 1.220 kg/cm², a flux of 147.376 μg/cm²/h, and a cumulative drug release (Q24) of 94.874%, aligning closely with predictions from numerical and graphical optimization methods.
Further validation of the optimized formulation (Formulation F opt.) revealed no skin irritation according to the Draize score method, and stability studies indicated a shelf life of 30.41 months under accelerated conditions. In vivo neuro-pharmacological assessments showed comparable plasma levels to those achieved via oral and intravenous routes, with predicted values for C_max, T_max, AUC_t, and AUC_inf being 38.396 ng/mL, 28.960 h, 1625.500 ng-h/mL, and 1175.700 ng-h/mL, respectively, for a 50 mg patch. The findings suggest that the matrix-type transdermal patch of clozapine is a viable alternative for drug delivery, enhancing patient compliance while minimizing side effects.
Methods
In this section, the authors employed optimization through experimental design to assess the effects of three parameters—amount of polymer (X₁), concentration of permeation enhancer (X₂), and concentration of plasticizer (X₃)—on the performance metrics of a clozapine transdermal matrix patch, specifically Tensile Strength (Y₁), flux (Y₂), and drug release after 24 hours (Q₂₄, Y₃). The relationships between these input and output variables were visualized using 3D response surface curves, while the perturbation effects of the independent variables on the critical responses were illustrated in accompanying figures.
Utilizing data from experimental batches and results from a Central Composite Design (CCD), the study identified optimal conditions for the formulation, achieving a desirability score of 1 across all conditions. The software predicted optimal values for the formulation, yielding a Tensile Strength of 0.971 kg/cm², a flux of 133.936 μg/cm²/h, and a Q₂₄ of 85%. The experimentally validated optimized formulation (Fₒₚₜ) exhibited improved performance metrics, with a Tensile Strength of 1.220 kg/cm², a flux of 147.376 μg/cm²/h, and a Q₂₄ release of 94.874%. These findings highlight the effectiveness of the optimization process in enhancing the formulation of the clozapine transdermal patch.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicate that the proposed model demonstrates a marked improvement in predictive accuracy compared to existing methodologies, with a reported increase in the coefficient of determination ($R^2$) from baseline values. Additionally, statistical analyses reveal that the differences observed are not only significant but also consistent across multiple trials, reinforcing the robustness of the results.
Furthermore, the results suggest a strong correlation between the independent variables and the dependent outcomes, as evidenced by the calculated p-values, which fall below the conventional threshold of 0.05. These findings support the hypothesis that the intervention or model applied has a substantial effect on the measured parameters, thereby contributing valuable insights to the field of study. Overall, the results underscore the efficacy of the proposed approach and its potential implications for future research and applications.
Discussion
The discussion section of the research paper presents a comprehensive analysis of the development and evaluation of a controlled release transdermal patch for clozapine. The dose calculation for the patch was derived using Baker’s equation, resulting in a required dose of approximately 50 mg for a 24-hour release period, based on the drug’s minimum effective concentration and half-life. Solubility studies indicated that clozapine exhibited optimal solubility in a mixture of ethanol and isopropanol, which was subsequently used for patch formulation. A Central Composite Design (CCD) was employed to systematically investigate the effects of formulation variables—matrix-forming polymer (Eudragit), plasticizer (Polyethylene glycol), and permeation enhancer (oleic acid)—on the mechanical properties and drug release profiles of the patches.
The study further characterized the patches through various analytical techniques, including Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and Differential Scanning Calorimetry (DSC), confirming the interactions between clozapine and the excipients. The patches demonstrated favorable mechanical properties, with a folding endurance exceeding 300 repetitions and tensile strength significantly influenced by the concentration of the plasticizer. In vitro release studies indicated a controlled release profile, best described by the Korsmeyer-Peppas model, while permeation studies revealed a maximum flux of 182.049 µg/cm²/h at optimal oleic acid concentration. Skin sensitivity tests showed minimal irritation, and in vivo neuro-pharmacological assessments indicated that the clozapine patch’s efficacy was comparable to that of the standard oral formulation, suggesting its potential as a viable alternative for clozapine delivery.