الاستنتاجات: هناك تباين كبير في الأساليب المستخدمة لتعديل العوامل المربكة بين الدراسات التي تحقق في عوامل خطر متعددة. كان التعديل المتبادل هو الطريقة الأكثر شيوعًا، مما قد يؤدي إلى تحيز التعديل المفرط وتقديرات تأثير مضللة. يجب أن تتجنب الأبحاث المستقبلية تضمين جميع عوامل الخطر بشكل عشوائي في نموذج متعدد المتغيرات لتجنب التعديل غير المناسب.
الكلمات الرئيسية: تعديل العوامل المربكة، الدراسات الرصدية، عوامل الخطر المتعددة، دراسة منهجية

يهدد التحيز الناتج عن العوامل المربكة بشكل كبير الصلاحية الداخلية لأبحاث الاستنتاج السببي، خاصة في الدراسات الرصدية [1]. في علاقة التعرض-النتيجة، تشير العوامل المربكة إلى مجموعة من المتغيرات الخارجية التي هي أسباب شائعة لكل من التعرض والنتيجة [2]. بمجرد تحديد علاقة التعرض-النتيجة المحورية، يصبح من الأسهل تمييز المتغيرات التي تعمل كعوامل مربكة. ومع ذلك، في الدراسات التي تحقق في عوامل خطر متعددة (أو عوامل حماية)، توجد علاقات متعددة بين التعرض والنتيجة. وبالتالي، قد يعمل عامل خطر كعامل مربك أو وسيط أو معدل تأثير في العلاقات بين عوامل الخطر الأخرى والنتيجة. على سبيل المثال، في دراسة تحقق في عوامل خطر متعددة لأمراض القلب والأوعية الدموية الحادة (CVD) (الشكل 1)، يلعب كل عامل دورًا مختلفًا في علاقات سببية أخرى ذات أهمية، بدلاً من أن تكون مرتبطة ببعضها البعض.
لذا، فإن مجموعة العوامل المربكة محددة لكل علاقة عامل خطر-نتيجة.
في الدراسات الرصدية، تُستخدم نماذج الانحدار المتعدد المتغيرات بشكل شائع لتقدير تأثيرات التعرض-النتيجة، أو “الارتباطات المستقلة”، من خلال تضمين العامل المعني والعوامل المربكة المحتملة في النموذج. تشمل الدراسات التي تحقق في عوامل خطر متعددة علاقات متعددة بين عوامل الخطر والنتيجة مع عوامل مربكة مختلفة؛ لذلك، وفقًا لمبادئ تحديد العوامل المربكة وتعديلها [3]، من المناسب تعديل العوامل المربكة المحددة لكل علاقة بشكل منفصل، مما يتطلب نماذج انحدار متعددة المتغيرات. ومع ذلك، غالبًا ما تغفل الدراسات السابقة التي تحقق في عوامل خطر متعددة الدور المحدد لكل عامل خطر في الارتباطات بين عوامل الخطر الأخرى والنتيجة. على سبيل المثال، تضمنت دراسات كبيرة جميع عوامل الخطر المدروسة في نموذج متعدد المتغيرات.

عوامل الخطر المدرجة في مجموعة العوامل المربكة لكل علاقة عامل خطر-نتيجة:
الجنس → CVD: لا شيء
العمر → CVD: لا شيء
تاريخ العائلة → CVD: لا شيء
التدخين → CVD: الجنس، العمر، تاريخ العائلة، شرب الكحول
شرب الكحول → CVD: الجنس، العمر، تاريخ العائلة، التدخين
ارتفاع ضغط الدم → CVD: الجنس، العمر، تاريخ العائلة، التدخين، شرب الكحول
ملاحظات: العامل المربك هو سبب مشترك لكل من التعرض والنتيجة، وليس وسيطًا ناتجًا عن التعرض والذي بدوره يسبب النتيجة. بالإضافة إلى ذلك، لم نقدم عوامل مربكة محتملة أخرى (مثل الجينات، والسلوكيات الإضافية، والصحة النفسية) في الرسم.
النموذج [4-7]. تعني هذه الطريقة أن جميع عوامل الخطر تم تعديلها بشكل متبادل، مما قد يؤدي إلى معاملات لبعض العوامل تقيس “التأثير الكلي” بينما تقيس عوامل أخرى “التأثير المباشر”، مما قد يؤدي إلى تقديرات تأثير مضللة (أي “مغالطة الجدول 2”) [8]. ممارسة شائعة أخرى هي تعديل نفس العوامل المربكة بشكل منفصل لجميع عوامل الخطر المدروسة، مما قد يكون غير مناسب أيضًا [9-12]. بالمقابل، كان تعديل العوامل المربكة المحتملة لكل عامل خطر بشكل منفصل نادرًا ما يُرى في الدراسات المنشورة [13، 14].
قد يؤدي تعديل العوامل المربكة غير المناسب إلى تقدير أقل أو أعلى أو حتى عكس حجم التأثير. أوضحنا ذلك من خلال مقارنة تقديرات التأثير بين طريقتين لتعديل العوامل المربكة: تعديل العوامل المربكة المحتملة بشكل منفصل لكل عامل خطر والتعديل المتبادل لجميع عوامل الخطر. أجرينا هذه المقارنة باستخدام البيانات من دراستنا المنشورة سابقًا التي استكشفت العوامل المحتملة المرتبطة بتناول الأدوية في مرضى الرعاش الأساسي [15]. كما هو موضح في الملف الإضافي 1: الجدول S1، تقدم طريقتا التعديل اختلافات في تقديرات التأثير لبعض المتغيرات (مثل الجنس، التعليم، الرعشة النية). بالإضافة إلى ذلك، أوضح غرين وبوفام أيضًا أن التعديل المتبادل لمؤشرات اجتماعية واقتصادية متعددة (التعليم، المهنة والدخل) قد يؤدي إلى “مغالطة التعديل المتبادل”، مما يجعل المعاملات المعدلة بشكل متبادل لكل مؤشر غير قابلة للمقارنة [16]. بينما نعترف بأن هذه النتائج قد تكون متحيزة بسبب التصميم العرضي وعدد الدراسات المحدود، فإنها تسلط الضوء على الأهمية الحاسمة لتعديل العوامل المربكة بشكل مناسب لضمان تقديرات تأثير دقيقة في الدراسات التي تحقق في عوامل خطر متعددة.

ومع ذلك، كانت ملاءمة تعديل العوامل المربكة في الدراسات التي تحقق في عوامل خطر متعددة غير معترف بها بشكل كافٍ. اعتمدت الدراسات السابقة أساليب متنوعة لتعديل العوامل المربكة، ولا تزال القضايا المحتملة التي قد تقدمها هذه الأساليب في الاستنتاج السببي بحاجة إلى توضيح. في ضوء ذلك، أجرينا هذه الدراسة المنهجية للدراسات الرصدية التي تحقق في عوامل خطر متعددة لتلخيص وتصنيف الأساليب المستخدمة لتعديل العوامل المربكة والقضايا المقابلة لها وتلخيص الأساليب المستخدمة لاختيار العوامل المربكة.

يوفر الجدول 1 مسردًا للمصطلحات الشائعة المستخدمة في هذه الدراسة.

لزيادة الجدوى وتقليل عبء العمل، قمنا بتقييد نتائج الدراسة إلى ثلاثة أمراض مزمنة رئيسية: أمراض القلب والأوعية الدموية، السكري والخرف.
قمنا بتضمين جميع الدراسات التي استوفت المعايير التالية: (1) كان تصميم الدراسة دراسة جماعية أو دراسة حالة وشاهد؛ (2) كان هدف الدراسة هو التحقيق في عوامل الخطر/الحماية المتعددة (ثلاثة عوامل على الأقل)، والتي تم تصنيفها إلى عوامل خطر محتملة واسعة الاستكشاف (توليد الفرضيات) وفحص ارتباطات عدة عوامل خطر محددة مع نتيجة (مدفوعة بالفرضيات) [24]؛ (3) كان المشاركون بالغين (العمر سنوات)؛ (4) تم اعتماد نماذج الانحدار المتعدد لتقدير التأثيرات، مثل انحدار كوكس، والانحدار اللوجستي، ونموذج المخاطر المتنافسة، والانحدار الخطي العام؛ (5) الدراسات المنشورة في المجلات المدرجة في فهرس الاقتباس العلمي الموسع (SCIE)، كما تحددها تقارير اقتباس المجلات لعام 2022 (JCR).

الجدول 1: مسرد المصطلحات الشائعة المستخدمة في هذه الدراسة

تم استبعاد الدراسات التي كان هدفها الأساسي يتجاوز الاستدلال السببي، بما في ذلك تطوير أو التحقق من صحة نماذج التنبؤ، والدراسات التشخيصية أو المنهجية. كما تم استبعاد الدراسات المتعلقة بالتعرضات عالية الأبعاد، مثل تلك التي تتعلق بعلم الجينوم، وعلم البروتينات، وعلم الأيض، وميكروبيوم الأمعاء، أو تلك التي تركز بالكامل على الجينات، والبروتينات، وبيانات التصوير، ومجموعات معينة معقدة، لأن الطرق التقليدية لضبط المتغيرات المربكة غير قابلة للتطبيق على مثل هذه الأبحاث. تم استبعاد الدراسات التي وصفت مسارات عوامل الخطر أو النتائج. بالإضافة إلى ذلك، لم نعتبر النتائج الحادة قصيرة المدى (مثل نتائج الاستشفاء والأحداث السلبية الحادة بعد الجراحة)، والحالات المسبقة (مثل ما قبل السكري، وارتفاع ضغط الدم، وتدهور الإدراك) والوفيات ذات الصلة. كما تم استبعاد الأبحاث غير الأصلية (مثل الرسائل، والتعليقات، وملخصات المؤتمرات، والمراجعات).

نظرًا لأن هذه ليست مراجعة منهجية، فقد بحثنا فقط في PubMed من 1 يناير 2018 إلى 31 مارس 2023 لتحديد الدراسات المؤهلة. تم تطوير استراتيجية البحث باستخدام مصطلحات شائعة الاستخدام بما في ذلك “عوامل الخطر”، “عوامل الحماية”، “أمراض القلب والأوعية الدموية”، “السكري”، “الخرف”، “دراسة جماعية” و”دراسة حالة-شاهد”. تم تقديم استراتيجيات البحث التفصيلية والنتائج في الملف الإضافي 1: الجدول S2. تم استيراد جميع السجلات إلى أداة PICO Portal (المتاحة فيwww.picoportal.org) لاختيار الدراسات. قام مؤلفان بمراجعة العناوين والملخصات والنصوص الكاملة بشكل مستقل بناءً على معايير الأهلية. تم حل الخلافات من خلال المناقشة أو استشارة مؤلف ثالث.

تم استخراج البيانات باستخدام نموذج استخراج بيانات قياسي (الملف الإضافي 1: الجدول S3). قام مؤلفان باستخراج البيانات بشكل مستقل حول أهداف الدراسة وطرق اختيار وتعديل المتغيرات المربكة. عندما حدثت تناقضات، تم إجراء مناقشات مع مؤلف ثالث للتوصل إلى توافق. تم استخراج البيانات المتبقية بواسطة مؤلف واحد ثم تم التحقق منها بواسطة مؤلف آخر.

نظرًا لعدم وجود قواعد تصنيف معيارية لطرق تعديل العوامل المربكة في الدراسات التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة، قمنا بتصنيفها بناءً على تلخيص للدراسات المشمولة، تلاه مناقشات جماعية واستشارة مع عالم وبائيات كبير. في النهاية، تم إنشاء ست فئات لتصنيف الطرق في الدراسات المشمولة لتعديل العوامل المربكة. قواعد تصنيف مفصلة مع أمثلة نموذجية.
مقدمة في الجدول 2. نظرًا لأن الدراسات التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة تتضمن علاقات متعددة بين العوامل والنتائج، يجب تعديل العوامل المربكة بشكل منفصل لكل علاقة بناءً على مبادئ تعديل العوامل المربكة؛ لذلك، الفئة -“تم تعديل كل عامل خطر لعوامل الارتباك المحتملة بشكل منفصل”- تم تحديده كـ”الطريقة الموصى بها”. تم تقديم شرح مفصل لكل فئة في الملف الإضافي 1: sMethods.

تم تلخيص البيانات وعرضها بشكل وصفي. نظرًا لأن جميع البيانات كانت فئوية، تم استخدام العدد (النسبة المئوية) لوصف التوزيع. نظرًا لأن طرق اختيار وتعديل المتغيرات المربكة قد تختلف وفقًا لأهداف الدراسة – استكشاف عوامل الخطر المحتملة على نطاق واسع (توليد الفرضيات) وفحص عدة عوامل خطر محددة (مدفوعة بالفرضيات) – تم وصف الخصائص وطرق اختيار وتعديل المتغيرات المربكة وفقًا لهدف الدراسة. تم اعتماد مخطط سانكي لوصف العلاقة بين طرق اختيار المتغيرات المربكة وطرق تعديل المتغيرات المربكة. تم مقارنة خصائص الطرق الموصى بها لتعديل المتغيرات المربكة مع غيرها. بالإضافة إلى ذلك، قمنا بوصف طرق تعديل المتغيرات المربكة بين الدراسات المشمولة المنشورة في الأعلى. المجلات والمجلات الطبية وعلم الأوبئة ذات التأثير العالي (بما في ذلك BMJ، لانسيت، المجلة الأوروبية لعلم الأوبئة والمجلة الدولية لعلم الأوبئة).

تم تضمين ما مجموعه 162 دراسة. يتم تقديم مخطط تدفق عملية فرز واختيار الأدبيات في الملف الإضافي 1: الشكل S1. قائمة بالدراسات الـ 162 المضمنة مع معلومات مستخرجة مفصلة متاحة في الملف الإضافي 2.

تظهر توزيعات الدراسات المشمولة حسب سنوات النشر والدول وفئات المجلات في الشكل 2. كانت الدول الأكثر انتشارًا هي الصين ( ، ) والولايات المتحدة ( ). غطت المجلات 31 فئة من فئات JCR، بشكل أساسي في الطب، العام داخلي الأعصاب السريرية ، ) وأنظمة القلب والأوعية الدموية ( , ).
تظهر الخصائص الأساسية للدراسات المدرجة في الجدول 3. من بين 162 دراسة، تهدف إلى استكشاف عوامل الخطر المحتملة على نطاق واسع، بينما ركزت على فحص عدة عوامل خطر محددة. استخدمت كلا النوعين من الدراسات بشكل أساسي تصميم دراسة المجموعات. )، كان لدى المؤلفين الأوائل من

الجدول 2 أمثلة على العبارات المستخدمة لتعديل العوامل المربكة

مثال 1 (60): “وفقًا لنموذج DAG، افترضنا أن لا شيء من المتغيرات المشتركة له علاقة سببية مع عمر بدء الحيض وأمراض القلب والأوعية الدموية. افترضنا أن العمر، ومؤشر كتلة الجسم، والدخل، وحالة التدخين … كانت أسبابًا شائعة لعمر انقطاع الطمث وأمراض القلب والأوعية الدموية (عوامل مشوشة) وتم تضمينها في النموذج. فيما يتعلق بالعلاقة بين فترة الإنجاب وأمراض القلب والأوعية الدموية، قمنا أيضًا بتضمين عمر انقطاع الطمث كعامل مشوش. كانت المتغيرات الأخرى (مثل ارتفاع ضغط الدم) وسطاء للعلاقة بين فترة الإنجاب وأمراض القلب والأوعية الدموية، ولم يتم تضمينها في النموذج.”
مثال 2 (65): “بالنسبة للعمر عند تشخيص السرطان، تم تعديل النموذج ليتناسب مع مؤشر كتلة الجسم، ومؤشر الحالة الصحية، والعرق/الاثنية، واستخدام التبغ الأساسي، والتعليم، والأنسجة. بالنسبة لمؤشر كتلة الجسم الأساسي، ومؤشر الحالة الصحية، تم تعديل النماذج لتناسب مع العرق/الاثنية، واستخدام التبغ الأساسي، والتعليم، والإقامة في المناطق الريفية، والعمر عند التشخيص، وتاريخ العائلة من أمراض القلب والأوعية الدموية. بالنسبة للتعليم، تم تعديل النموذج ليتناسب مع العرق/الاثنية، والإقامة في المناطق الريفية. بالنسبة لاستخدام التبغ الأساسي، تم تعديل النموذج ليتناسب مع العرق/الاثنية، والتعليم، والإقامة في المناطق الريفية.”

ب-أ. تم تعديل جميع عوامل الخطر بشكل منفصل لنفس العوامل المربكة الأساسية. (المتغيرات الاجتماعية الديموغرافية)
مثال 1 (14): “تم استخدام الانحدار اللوجستي لحساب نسبة الأرجحية المعدلة حسب العمر.”
مثال 2 (116): “قمنا بتقدير التأثيرات الرئيسية للتعليم، وصحة القلب والأوعية الدموية، ونمط جين APOE على خطر الخرف في العينة الكاملة في نماذج منفصلة مع تعديل لعمر الأساس، والعرق، والجنس.
مثال 3 (126): “الارتباط المعدل حسب التركيبة السكانية (المعدل حسب العرق، الجنس، الدخل، والتعليم).”
ب-ب. تم تعديل جميع عوامل الخطر بشكل منفصل لنفس العوامل المربكة المحتملة. (المتغيرات المربكة الأساسية بالإضافة إلى متغيرات أخرى)
مثال 1 (145): “تم تضمين كل من العوامل المذكورة أعلاه في نموذج انحدار متعدد المتغيرات منفصل، مع التعديل حسب الجنس، ارتفاع ضغط الدم، داء السكري…”
مثال 2 (155): “تم تركيب أربعة نماذج لكل من خصائص الولادة: (1) بدون أي متغيرات مصاحبة؛ (2) مصحح للجنس، سنة الولادة، عدد الولادات، وعمر الأم؛ (3) مصحح لمستوى SES عند الولادة بالإضافة إلى المتغيرات المصاحبة المدرجة في النموذج 2؛ و(4) مصحح لمستوى التعليم بالإضافة إلى جميع المتغيرات المصاحبة المدرجة في النموذج 3.”

ج-أ. بالنسبة للدراسات التي استكشفت على نطاق واسع عوامل الخطر المحتملة، تم تعديل جميع عوامل الخطر بشكل متبادل.
تم استخدام تحليل الانحدار النسبي لمخاطر كوكز متعدد المتغيرات لحساب نسب المخاطر مع التعديل المتبادل لعوامل الخطر المدرجة.
مثال 2 (104): “عوامل مع تم اختيارها واستخدامها في تحليل الانحدار اللوجستي المتعدد لضبط المتغيرات المربكة.
المثال 3 (151): “النموذج المعدل شمل جميع عوامل الخطر.”
ج-ب. بالنسبة للدراسات التي فحصت عدة عوامل خطر محددة، تم تعديل جميع عوامل الخطر بشكل متبادل بناءً على التعديل لعوامل الارتباك الأساسية. المثال 1 (17): “قمنا بتضمين جميع عوامل الخطر بالإضافة إلى العمر.”
مثال 2 (20): “تم تعديل عوامل الخطر بشكل متبادل، وقمنا أيضًا بتعديل العمر والجنس والعرق.”
مثال 3 (118): “أي متغير مع ثم تم اختياره للإدراج في النمذجة متعددة المتغيرات مع تاريخ عائلي من الخرف (الأب أو الأخ) كمتغير مصاحب.
تم تعديل جميع عوامل الخطر بشكل متبادل بناءً على تعديل العوامل المربكة المحتملة. المثال 1 (117): “تم تعديل النماذج حسب العمر، الجنس، العرق والإثنية، التعليم، وجود تأمين صحي، وجميع عوامل الخطر المدرجة في هذا التحليل.”
مثال 2 (127): “تم تعديل كل عامل من عوامل نمط الحياة حسب العمر والجنس والتعليم ومؤشر كتلة الجسم وتاريخ ارتفاع ضغط الدم وارتفاع الكوليسترول والسكري، وتم تعديلها بشكل متبادل مع العوامل الأخرى لنمط الحياة ومدة النوم.”
مثال 3 (148): “تم تضمين العوامل التي كانت قيمتها p <0.05 في التحليل الأحادي المتغير في تحليل الانحدار اللوجستي المتعدد المتغيرات.”

مثال 1 (111): “تمت مقارنة بين متغيرين فئويين باستخدام الانحدار اللوجستي الثنائي، مع تعديل العمر والجنس والجنسية.”
تم تعديل النموذج وفقًا للجنس والعمر وضغط الدم الانقباضي والانبساطي، والكوليسترول الكلي و HDL، والسكري، والتدخين، واستخدام الأدوية المخفضة للدهون، والأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم، والأدوية المحددة للروماتيزم.

مثال (89): “النموذج تم تعديله وفقًا للجنس، العمر، التعليم، مؤشر كتلة الجسم، استهلاك الكحول، ALT، النشاط البدني، والسعرات الحرارية اليومية.” (كان الجنس، العمر، حالة التعليم ومؤشر كتلة الجسم هي عوامل الخطر المدروسة، ولم يتم ذكر عوامل الخطر المدروسة الأخرى في مجموعة المتغيرات المعدلة)

لا توجد معلومات كافية للحكم على طرق تعديل العوامل المربكة.
ملاحظات: في التصنيف أعلاه لطرق تعديل العوامل المربكة، معاني المصطلحات المحددة هي كما يلي: عوامل الخطر، عوامل الخطر المدروسة؛ العوامل المربكة، المتغيرات التي تم التعديل لها في نموذج الانحدار المتعدد المتغيرات، وبالتالي قد تكون العوامل المربكة أيضًا هي عوامل الخطر المدروسة، أو متغيرات أخرى بخلاف هذه العوامل.
مؤشر كتلة الجسم BMI، مؤشر تشارلسون للاعتلال المشترك CCI، مرض القلب والأوعية الدموية CVD، نسبة الأرجحية OR، البروتين الدهني عالي الكثافة HDL، إنزيم الألانين أمينوترانسفيراز ALT
الرقم الموجود بين قوسين هو معرف الدراسة، ويمكن العثور على المعلومات التفصيلية المقابلة في الملف الإضافي 2
حددنا العوامل المربكة الأساسية على أنها تلك المتعلقة بالخصائص السكانية الأساسية (مثل الجنس، العمر، العرق، الحالة الاجتماعية والاقتصادية، الدخل، التعليم، الحالة الزوجية)
حددنا العوامل المربكة المحتملة على أنها تلك التي تأخذ في الاعتبار المزيد من المتغيرات بالإضافة إلى الخصائص السكانية الأساسية.

آسيا (حوالي )، يحملون درجات الدكتوراه ( ) وكانوا مرتبطين بالجامعات ( ). بالمقارنة مع الدراسات التي استكشفت بشكل واسع الإمكانيات
عوامل الخطر، تلك التي درست عدة عوامل خطر محددة كانت أكثر احتمالاً أن تحتوي على أحجام عينات كبيرة، وأن تُنشر في مجلات الربع الأول، وأن تشمل مؤلفين من

مجالات الوبائيات أو الإحصاء الحيوي. بالإضافة إلى ذلك، فإن معظم الدراسات المشمولة ( و أظهرت، على التوالي، علاقات أحادية الاتجاه بين أي اثنين من عوامل الخطر المدروسة.

تُعرض الطرق الملخصة لاختيار المتغيرات المربكة في الدراسات المشمولة في الجدول 4. من بين 88 دراسة مشمولة تستكشف عوامل الخطر المحتملة، تم اختيار العوامل المربكة بناءً على المعرفة السابقة فقط، و28 (31.8%) اعتمدوا على أساليب مدفوعة بالبيانات (مثل التحليل الأحادي والطريقة التدريجية) فقط، و استخدمت المعرفة السابقة مع الأساليب المعتمدة على البيانات. من بين 74 دراسة تفحص عدة عوامل خطر محددة، اعتمدت فقط على المعرفة السابقة، اثنان ( ) استخدمت طرقًا قائمة على البيانات فقط، و 10 استخدمت مزيجًا من كلا النهجين. بشكل عام، أظهرت الدراسات التي تفحص عدة عوامل خطر محددة نسبة أعلى بشكل ملحوظ من استخدام المعرفة السابقة مقارنة بتلك التي تستكشف المخاطر المحتملة.
العوامل. من الجدير بالذكر أنه في جميع الدراسات المشمولة، استخدمت دراستان فقط رسمًا بيانيًا سببيًا لاختيار المتغيرات المربكة.

توضح الجدول 5 طرق تعديل العوامل المربكة في الدراسات المشمولة. فقط من بين 162 دراسة استخدمت الطرق الموصى بها (الفئة A)، كانت جميعها تهدف إلى فحص عدة عوامل خطر محددة.
من بين الدراسات التي استكشفت عوامل الخطر المحتملة على نطاق واسع، كانت الغالبية ( ) تم تعديلها بشكل متبادل لجميع عوامل الخطر المدروسة، أي بما في ذلك جميع عوامل الخطر في نموذج الانحدار المتعدد (الفئة ). في الباقي، اثنان ( ) تم تعديلها لنفس العوامل المربكة الأساسية لجميع عوامل الخطر بشكل منفصل (الفئة ) واحد ( ) تم تعديلها لنفس العوامل المربكة مع بعض عوامل الخطر التي تم تعديلها بشكل متبادل (الفئة E)، وثمانية ( لم يتم الإبلاغ عن معلومات كافية (الفئة F). ومن الجدير بالذكر أنه لم تقم أي دراسة بتعديل العوامل المربكة لكل عامل خطر على حدة (الفئة ).

القيم هي رقم (%).

من بين الدراسات التي فحصت عدة عوامل خطر محددة، قامت أكثر من نصفها بتعديل متبادل لجميع عوامل الخطر، إما عن طريق التعديل لعوامل الارتباك الأساسية (الفئة C-b، 29.7%) أو العوامل المحتملة الإضافية.
المتغيرات المربكة (الفئة عشرة دراسات تم تعديلها بشكل منفصل لعوامل الارتباك المحتملة لكل عامل خطر (فئة ). الدراسات المتبقية قامت بتعديل نفس العوامل المربكة لجميع عوامل الخطر، مع جميع المخاطر

غير قابل للتطبيق.
من بين 21 دراسة في الفئة C-c و12 دراسة في الفئة D، أظهرت ست دراسات وثلاث دراسات على التوالي عدم وجود/علاقات أحادية الاتجاه غير مؤكدة بين أي عاملين من عوامل الخطر.
العوامل التي لم يتم تعديلها بشكل متبادل (الفئة ب-أ، 6.8%; الفئة )، حيث يتم تعديل بعض عوامل الخطر بشكل متبادل (الفئة )، أو لم يكن واضحًا ما إذا كانت عوامل الخطر قد تم تعديلها بشكل متبادل (الفئة ). من الجدير بالذكر، بين الدراسات الـ 21 في الفئة والدراسات الاثني عشر في الفئة أظهرت ست دراسات وثلاث دراسات عدم وجود/عدم اليقين في العلاقات أحادية الاتجاه بين أي عاملين من عوامل الخطر، على التوالي.
توضح الشكل 3 العلاقة بين الطرق لاختيار وتعديل المتغيرات المربكة. جميع الدراسات التي قامت بتعديل المتغيرات المربكة لكل عامل خطر على حدة (فئة ) تستند إلى المعرفة السابقة، في حين أن
طرق اختيار المتغيرات التي تعتمد فقط على الأساليب المعتمدة على البيانات تؤدي مباشرة إلى التعديل المتبادل.
يوضح الجدول 6 خصائص المقارنات بين الطريقة الموصى بها وفئات أخرى. بشكل عام، كانت الدراسات التي استخدمت الطريقة الموصى بها لضبط المتغيرات المربكة أكثر احتمالاً أن تحتوي على حجم عينة كبير. )، أن تُنشر في مجلات الربع الأول، أن تُجرى في أوروبا وأن تشمل مؤلفين من مجالات الوبائيات أو الإحصاء الحيوي.
الملف الإضافي 1: الجداول S4 و S5 توضح طرق تعديل العوامل المربكة في الدراسات المنشورة في أعلى 5% من المجلات والمجلات الطبية ذات التأثير العالي و

مجلات علم الأوبئة. فقط اثنان (نشرا في ومجلة الأوبئة الدولية) من بين 16 دراسة استخدمت الطريقة الموصى بها.

قدمت هذه الدراسة المنهجية رؤى حول طرق تعديل العوامل المربكة في الدراسات الرصدية التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة. على الرغم من أن مفهوم العوامل المربكة ومبدأ تعديل العوامل المربكة قد تم التعرف عليهما بشكل متزايد في العقود الأخيرة، إلا أن هناك تباينًا كبيرًا في طرق تعديل العوامل المربكة عبر الدراسات التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة. من بين 162 دراسة تركزت على أمراض القلب والأوعية الدموية، والسكري، والخرف، التي نُشرت بين يناير 2018 ومارس 2023، نفذت عشرة فقط الطريقة الموصى بها، وهي تعديل العوامل المربكة المحتملة بشكل منفصل لكل منها.
عامل الخطر؛ ومن الجدير بالذكر أن جميع هذه الدراسات كانت تهدف إلى فحص عدة عوامل خطر محددة. كانت الفئة الأكثر شيوعًا هي التعديل المتبادل لجميع عوامل الخطر. فيما يتعلق بالطرق المستخدمة لاختيار العوامل المربكة، اعتمدت الدراسات التي تفحص عدة عوامل خطر محددة على المعرفة السابقة بشكل أكثر تكرارًا وعلى الأساليب المعتمدة على البيانات بشكل أقل تكرارًا، مقارنة بالدراسات التي استكشفت عوامل الخطر المحتملة بشكل واسع.

من بين الدراسات المشمولة، تم التوصية فقط بإحدى الفئات الست المحددة من طرق تعديل العوامل المربكة. قد تؤدي الطرق المصنفة في الفئات المتبقية – إما إلى تعديل منفصل لنفس العوامل المربكة أو إجراء تعديل متبادل لجميع عوامل الخطر – إلى مشكلات تعديل متنوعة، بما في ذلك التعديل غير الكافي [22]، والتعديل المفرط والتعديل غير الضروري [12]. من بينها، التعديل غير الكافي

القيم هي رقم (نسبة مئوية)
قد تؤدي التعديلات المفرطة إلى إخفاء التأثير الحقيقي للفائدة، بينما لا تؤثر التعديلات غير الضرورية على التأثير الحقيقي (من حيث التوقع) ولكن قد تقلل من دقتها الإحصائية، وهو ما يُقبل إلى حد ما [21].
قامت معظم الدراسات المشمولة بتعديل العوامل المربكة من خلال إدخال جميع عوامل الخطر في نموذج انحدار متعدد المتغيرات، مما يشير إلى أن جميع عوامل الخطر تم تعديلها بشكل متبادل. هذه الطريقة مناسبة فقط عندما تكون جميع عوامل الخطر المدروسة مرتبطة ببعضها البعض.
الذي يعتمد على العلاقات بينها. إذا كانت هناك علاقة أحادية الاتجاه بين أي عاملين من عوامل الخطر المدروسة (مثل العمر وارتفاع ضغط الدم)، فإن الروابط المبلغ عنها قد تكون محيرة (تسمى “مغالطة الجدول 2”)، حيث تعتبر العلاقة لارتفاع ضغط الدم “أثرًا كليًا” بينما تعتبر العلاقة للعمر “أثرًا مباشرًا” [8]. لذلك، ستسبب هذه الطريقة انحيازًا بسبب التعديل المفرط لعوامل الخطر العليا (مثل الجنس، العمر، التعليم، التاريخ العائلي)، لأن تعديل العوامل النسبية
قد تؤثر عوامل المخاطر السفلية (مثل العوامل السلوكية، الأمراض) على الوسطاء. بالمقابل، إذا لم يكن هناك علاقة أحادية الاتجاه بين عوامل المخاطر المدروسة، بل كانت هناك علاقة وشاركوا نفس مجموعة العوامل المربكة، كما هو الحال بين عوامل نمط الحياة (مثل التدخين، النظام الغذائي، استهلاك الكحول والنشاط البدني)، فإن التعديل المتبادل يكون معقولًا [25]. ومع ذلك، فإن الغالبية العظمى (أكثر من ) من الدراسات المشمولة التي تحقق في عوامل المخاطر المتعددة أظهرت علاقات أحادية الاتجاه بين عوامل المخاطر المدروسة.
بعض الدراسات المشمولة قد قامت بتعديل العوامل المربكة نفسها بشكل منفصل لجميع عوامل المخاطر. معظمها قامت فقط بتعديل العوامل المربكة الأساسية، مثل العمر والجنس [2628]، مما قد يؤدي إلى تعديل غير كافٍ عندما لا تكون هذه هي مجموعة التعديل الأدنى الكافية لبعض عوامل المخاطر. بينما قامت النسبة الصغيرة المتبقية من الدراسات بتعديل المتغيرات بالإضافة إلى العوامل المربكة الأساسية، كان ذلك مناسبًا فقط عندما كانت عوامل المخاطر المدروسة مستقلة عن بعضها البعض وشاركت نفس مجموعة العوامل المربكة. خلاف ذلك، قد يؤدي ذلك إلى كل من التعديل غير الكافي والتعديل غير الضروري. بالإضافة إلى ذلك، بسبب ضعف الإبلاغ عن تعديل العوامل المربكة، في الدراسات التي قامت بتعديل نفس العوامل المربكة، كان التعديل المتبادل بينها غير واضح [29-31]. لذلك، ستقدم هذه الدراسات التحيزات المذكورة أعلاه بناءً على ممارسات التعديل الفعلية الخاصة بها.
بالمقارنة مع الدراسات التي تستكشف عوامل المخاطر المحتملة (توليد الفرضيات)، فإن تلك التي تفحص عدة عوامل مخاطر محددة (مدفوعة بالفرضيات) استخدمت بشكل متكرر نهج المعرفة السابقة لاختيار العوامل المربكة، واتبعت الطريقة الموصى بها لتعديل العوامل المربكة، وغالبًا ما تم نشرها في مجلات Q1. يمكن أن يُعزى ذلك إلى عدة أسباب. أولاً، كانت الدراسات التي تفحص عدة عوامل مخاطر محددة أكثر احتمالًا أن تشمل مؤلفين متخصصين في علم الأوبئة أو الإحصاء الحيوي، الذين يمكن أن يعززوا جودة تعديل العوامل المربكة. ثانيًا، كانت النتائج المختارة أمراضًا شائعة (أمراض القلب والأوعية الدموية، السكري والخرف)، والتي تم دراستها بشكل موسع بالفعل لعوامل المخاطر المحتملة. وبالتالي، قد لا تُعطى الأولوية للدراسات التي تستكشف عوامل المخاطر المحتملة للنشر في المجلات ذات التأثير العالي. أخيرًا، كانت المجلات ذات التأثير العالي أكثر احتمالًا لفرض الامتثال لقوائم التحقق من الإبلاغ وأن يتم مراجعة الطلبات من قبل علماء الأوبئة أو الإحصائيين الحيويين.
بالإضافة إلى ذلك، كانت جميع الدراسات العشر التي استخدمت الطريقة الموصى بها لتعديل العوامل المربكة دراسات تفحص عدة عوامل مخاطر محددة (توليد الفرضيات). على الرغم من أن الدراسات التي تستكشف عوامل المخاطر المحتملة تهدف إلى توليد الفرضيات، وغالبًا ما تستخدم الدلالة الإحصائية كمعيار لتحديد عوامل المخاطر المحتملة، إلا أنه لا يزال من الضروري تعديل العوامل المربكة وفقًا لقواعد تعديل العوامل المربكة (مثل: لا يمكن تعديل الوسطاء). خلاف ذلك، قد يتم
إخفاء بعض العوامل المحتملة، كما هو موضح في مثالنا المذكور سابقًا (الملف الإضافي 1: الجداول S1). علاوة على ذلك، في الدراسات التي تولد الفرضيات، بينما قد لا يتم التعرف على العلاقات بين عوامل المخاطر المختلفة والنتيجة بشكل صريح، فإن العلاقات عبر العديد من هذه عوامل المخاطر غالبًا ما تكون راسخة جيدًا (مثل: الجنس، العمر، مستوى التعليم، التدخين واستخدام الكحول)؛ لذلك، يجب تجنب التعديل غير المناسب.

في الدراسات التي تحقق في عوامل المخاطر المتعددة، سواء كانت تستكشف على نطاق واسع عوامل المخاطر المحتملة (توليد الفرضيات) أو تفحص عدة عوامل مخاطر محددة (مدفوعة بالفرضيات)، يُوصى بتعديل العوامل المربكة لكل علاقة بين عامل المخاطر والنتيجة بشكل منفصل، بدلاً من مجرد تضمين جميع العوامل في نموذج متعدد المتغيرات. يُقترح بشدة استخدام الرسم البياني السببي لتحديد مجموعة العوامل المربكة لكل علاقة بين عامل المخاطر والنتيجة. عند استخدام الرسم البياني الموجه غير الدوري (DAG)، من الضروري إنشاء عدة DAGs لجميع علاقات عامل المخاطر والنتيجة المعنية، حيث يمكن أن يحدد DAG واحد فقط تعرضًا واحدًا [19، 20]. نظرًا لأن المعرفة الكاملة بالعلاقات بين جميع المتغيرات المشتركة غالبًا ما تكون غير متاحة، فإن بناء DAG يمكن أن يكون تحديًا. اقترح فاندرويل طريقة أكثر عملية، وهي معيار السبب المنفصل المعدل، والتي تشمل: التحكم في المتغيرات التي تسبب عامل المخاطر، أو النتيجة أو كليهما؛ استبعاد المتغيرات الآلية المعروفة؛ وتضمين المتغيرات التي تعمل كبدائل للمتغيرات غير المقاسة التي هي أسباب شائعة لكل من عامل المخاطر والنتيجة [21]. هذا المعيار أبسط ويتطلب وقتًا أقل من DAG، وبالمثل، يجب أن يتم تحديد مجموعة العوامل المربكة لكل علاقة بين عامل المخاطر والنتيجة بشكل منفصل.
كانت الأساليب المعتمدة على البيانات، مثل التحليل الأحادي المتغير والأساليب التدريجية، تُستخدم بشكل شائع لاختيار المتغيرات. لا يمكن لهذه الأساليب التمييز بين العوامل المربكة، التي تتطلب تعديلًا، والوسطاء، الذين لا يحتاجون؛ لذلك، تؤدي هذه الأساليب إلى تعديل متبادل بين المتغيرات المختارة، مما يزيد من خطر إدخال تحيز التعديل وإنتاج استنتاجات سببية غير صحيحة [17]. عندما تكون أحجام العينات كبيرة بما فيه الكفاية، نوصي بالاعتماد حصريًا على الأساليب المعتمدة على المعرفة. بينما تعتبر الأساليب المعتمدة على البيانات ضرورية لمجموعات البيانات الصغيرة والأحداث النادرة، يجب دمجها مع الأساليب المعتمدة على المعرفة قبل التطبيق.
هناك مجال كبير لتحسين شفافية الإبلاغ عن تعديل العوامل المربكة. نوصي بشدة المؤلفين باتباع بيان تعزيز الإبلاغ عن الدراسات الرصدية في علم الأوبئة (STROBE). يجب على المجلات اتخاذ إجراءات لتحسين جودة الإبلاغ. كانت الاستراتيجية لتعزيز الشفافية في الإبلاغ عن الدراسات الرصدية،
التي نفذها محررو PLOS Medicine، توفر حلاً ممكنًا [32]. فهي تلزم المؤلفين بعدم الاكتفاء بإكمال قائمة التحقق من STROBE مع مراجع الصفحات، بل أيضًا تضمين نص ذي صلة مقتبس من المخطوطة لتوضيح امتثالهم لكل عنصر [32].

هذه هي الدراسة الأولى التي تحقق في طرق تعديل العوامل المربكة والقضايا ذات الصلة في الدراسات التي تحقق في عوامل المخاطر المتعددة، مما يسلط الضوء على الأبحاث المستقبلية لاختيار العوامل المربكة وتعديلها.
كانت هناك عدة قيود. أولاً، بدلاً من إجراء مراجعة منهجية، وهو ما يتجاوز نطاقنا، قمنا فقط بتضمين الدراسات المنشورة خلال السنوات الخمس الماضية وقيّدنا النتائج بثلاثة أمراض مزمنة شائعة، مما قد يحد من إمكانية تعميم نتائجنا. ومع ذلك، قمنا بتضمين 162 مقالة من 31 فئة مجلة، والتي نعتقد أنها يمكن أن توفر رؤى حول حالة تعديل العوامل المربكة الحالية للدراسات التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة، إلى حد ما. ثانياً، نظراً لأن الدراسات المضمنة تغطي السنوات التي تشمل فترة جائحة COVID-19، فإن الجودة المنهجية للدراسات المضمنة قد تكون أقل نسبياً. ثالثاً، بسبب نقص الإرشادات أو التوصيات الموحدة لتعديل العوامل المربكة في الدراسات التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة، حددنا طرقاً محتملة من الدراسات المضمنة وعرفنا النهج الموصى به دون تحقق رسمي (مثل استشارة خبراء خارجيين)، مما قد يقدم بالضرورة عنصر الذاتية. ومع ذلك، قمنا بتصنيف الطرق من خلال مناقشات جماعية واستشارة مع وبائي كبير وعرفنا الطريقة الموصى بها بناءً على مبادئ الاستدلال السببي العامة، مما قد يقلل من التصنيف الخاطئ. بالإضافة إلى ذلك، قدمنا مبررات مفصلة لتعديل العوامل المربكة في كل دراسة مضمنة لتعزيز الشفافية والموضوعية. رابعاً، في تقييم الطرق لتعديل العوامل المربكة، كانت حكمتنا مبنية فقط على ما إذا كانت العوامل المربكة قد تم تعديلها بشكل منفصل لكل عامل خطر، دون تقييم ملاءمة هذه العوامل المربكة المعدلة. أخيراً، لم نقيم اتجاه وحجم التحيز الذي تم إدخاله بواسطة الطرق غير المناسبة لتعديل العوامل المربكة على تقديرات التأثير. بينما كان هذا خارج نطاق دراستنا، إلا أنه مجال يستحق المزيد من الاستكشاف في الأبحاث المستقبلية.

لم تتلقَ الطرق المستخدمة لضبط العوامل المربكة في الدراسات الرصدية التي تحقق في عوامل الخطر المتعددة الاهتمام الكافي. كان هناك تباين كبير عبر
الدراسات المضمنة. استخدمت عدد قليل من الدراسات الطريقة الموصى بها، وهي تعديل العوامل المربكة بشكل منفصل لكل عامل خطر، في حين كانت التعديلات المتبادلة هي الطريقة الأكثر شيوعًا. أوصينا الباحثين بأخذ العوامل المربكة في الاعتبار لكل علاقة بين عامل الخطر والنتيجة بشكل منفصل، بدلاً من مجرد تضمين جميع العوامل في نموذج متعدد المتغيرات.

تحتوي النسخة الإلكترونية على مواد إضافية متاحة علىhttps://doi. org/10.1186/s12916-025-03957-8.

الملف الإضافي 1. طرق. قواعد التصنيف حول طرق تعديل العوامل المربكة. الشكل S1 مخطط تدفق فحص الأدبيات وعملية الاختيار. الجدول S1 مثال على مقارنة تقديرات التأثير بين طريقتين لتعديل العوامل المربكة لاستكشاف العوامل المحتملة المرتبطة بتناول الأدوية لدى مرضى الرعاش الأساسي. الجدول S2 استراتيجية البحث في PubMed (تم البحث في 27 مارس 2023). الجدول S3 نموذج استخراج البيانات. الجدول S4 طرق تعديل العوامل المربكة للدراسات المنشورة في أعلى 5% من المجلات والمجلات الطبية وعلم الأوبئة ذات التأثير العالي. الجدول S5 تفاصيل طرق تعديل العوامل المربكة في أعلى 5% من المجلات والمجلات الطبية وعلم الأوبئة ذات التأثير العالي.

الملف الإضافي 2. معلومات مفصلة مستخرجة من الدراسات المضمنة.

شكرًا للبروفيسور هونغزوان تان من جامعة جنوب الوسطى على اقتراحاته القيمة حول منهجية المخطوطة. شكرًا للدكتورة تينغ غان من جامعة كوينزلاند للتكنولوجيا على مساعدتها الكريمة في مراجعة قواعد اللغة الإنجليزية. شكرًا للمراجعين والزملاء على تعليقاتهم القيمة التي ساعدت في تحسين المخطوطة. شكرًا لـ ChatGPT على تحرير اللغة الإنجليزية.

قام IXYW و YYG بتصميم وتصوّر الدراسة. قام YYG بإجراء البحث في الأدبيات. قام YYG و LHX و HY بتنفيذ اختيار الأدبيات واستخراج البيانات وتحليلها. كتب YYG و LHX المسودة. قام IXYW و GCZ و SJL و DKS و BYX بمراجعة المخطوطة بشكل نقدي. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على المخطوطة النهائية.

تم دعم العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (82203154)؛ وصندوق البحث الأساسي للجامعات المركزية (رقم 3332024205)؛ ومؤسسة العلوم الطبيعية في مقاطعة هونان (رقم 2023JJ30734) ومشروع البحث العلمي الابتكاري لطلاب الدراسات العليا في جامعة جنوب الوسطى، الصين (2024ZZTS0558). لم يكن لمصدر التمويل أي دور في تصميم الدراسة؛ أو في جمع البيانات وتحليلها وتفسيرها؛ أو في كتابة التقرير؛ أو في اتخاذ القرار لتقديم المقال للنشر.

جميع البيانات التي تم توليدها أو تحليلها خلال هذه الدراسة مدرجة في هذه المقالة وملفات المعلومات التكميلية الخاصة بها.

غير قابل للتطبيق.

غير قابل للتطبيق.

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

قسم الوبائيات وعلم الإحصاء الحيوي، مدرسة شيانغيا للصحة العامة، جامعة وسط الجنوب، تشانغشا، الصين. جراحة الصدر، المركز الوطني للسرطان / المركز الوطني للبحوث السريرية للسرطان / مستشفى السرطان، أكاديمية العلوم الطبية الصينية وكلية بكين للطب الاتحاد، بكين، الصين. المختبر الرئيسي لمراقبة الوبائيات السريرية في مقاطعة هونان، جامعة جنوب الوسط، تشانغشا، الصين.

تاريخ الاستلام: 9 أكتوبر 2024 تاريخ القبول: 17 فبراير 2025
نُشر على الإنترنت: 05 مارس 2025

تظل شركة سبرينجر ناتشر محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

Conclusions There is substantial variation in the methods for confounder adjustment among studies investigating multiple risk factors. Mutual adjustment was the most commonly adopted method, which might lead to overadjustment bias and misleading effect estimates. Future research should avoid indiscriminately including all risk factors in a multivariable model to prevent inappropriate adjustment.
Keywords Confounder adjustment, Observational studies, Multiple risk factors, Methodological study

Confounding bias significantly threatens the internal validity of causal inference research, especially in observational studies [1]. In an exposure-outcome relationship, confounders refer to a set of extraneous variables that are common causes of both the exposure and the outcome [2]. Once a focal exposure-outcome relationship is defined, it becomes easier to discern which variables act as confounders. However, in studies investigating multiple risk factors (or protective factors), multiple expo-sure-outcome relationships exist. Consequently, a risk factor may serve as a confounder, mediator or effect modifier in the relationships between other risk factors and the outcome. For example, in a study examining multiple risk factors for incident cardiovascular diseases (CVD) (Fig. 1), each factor plays a different role in other causal relationships of interest, rather than mutually
confounding one another. Therefore, the set of confounders is specific to each risk factor-outcome relationship.
In observational studies, multivariable regression models are commonly used to estimate the exposure-outcome effects, or “independent associations”, by including the interested factor and potential confounders in the model. Studies investigating multiple risk factors involve multiple risk factor-outcome relationships with different confounders; therefore, according to the principles of confounder identification and adjustment [3], it is appropriate to adjust for confounders specific to each relationship separately, thereby requiring multiple multivariable regression models. However, previous studies investigating multiple risk factors often overlooked the specific role of each risk factor in the associations between other risk factors and the outcome. For instance, substantial studies included all studied risk factors into a multivariable

The risk factors included in the confounder set of each risk factor-outcome relationship:
Sex → CVD: none
Age → CVD: none
Family history → CVD: none
Smoking → CVD: sex, age, family history, alcohol drinking
Alcohol drinking → CVD: sex, age, family history, smoking
Hypertension → CVD: sex, age, family history, smoking, alcohol drinking
Notes: A confounder is a common cause of both the exposure and the outcome, and is not a mediator that is caused by the exposure and in turn causes the outcome. Additionally, we did not present other potential confounders (such as genes, additional behaviours, and mental health) in the graph.
model [4-7]. This approach means all risk factors were mutually adjusted, which might lead to coefficients for some factors measuring the “total effect” while others measure the “direct effect”, potentially resulting in misleading effect estimates (i.e. the “Table 2 fallacy”) [8]. Another common practice is to adjust the same confounders separately for all studied risk factors, which might also be inappropriate [9-12]. In contrast, adjusting for potential confounders for each risk factor separately was rarely seen in published studies [13, 14].
Inappropriate confounder adjustment may underestimate, overestimate or even reverse the effect size. We illustrated this with a comparison of the effect estimates between two methods of confounder adjustment: adjusting for potential confounders separately for each risk factor and mutual adjustment for all risk factors. We conducted this comparison using the data from our previously published study that explored potential factors associated with medication intake in essential tremor patients [15]. As shown in Additional file 1: Table S1, the two adjustment methods present differences in the effect estimates for certain variables (e.g. sex, education, intention tremor). In addition, Green and Popham also illustrated that mutual adjustment for multiple socioeconomic indicators (education, occupation and income) could lead to “mutual adjustment fallacy”, making the mutually adjusted coefficients for each indicator incomparable [16]. While we acknowledge that these findings might be biased due to the cross-sectional design and limited number of studies, they highlighted the critical importance of appropriately adjusting for confounders to ensure accurate effect estimates in studies investigating multiple risk factors.

However, the appropriateness of confounder adjustment in studies investigating multiple risk factors was under-recognised. Previous studies have adopted various methods for confounder adjustment, and the potential issues these methods may introduce in causal inference still require clarification. In light of this, we conducted this methodological study of observational studies investigating multiple risk factors to (1) summarise and classify the methods used for confounder adjustment and their corresponding issues and (2) summarise the approaches used for confounder selection.

Table 1 provides a glossary of common terms used in this study.

To enhance feasibility and reduce workload, we restricted the study outcomes to three major chronic diseases: CVD, diabetes and dementia.
We included all studies that met the following criteria: (1) the study design was cohort study or case-control study; (2) the study objective was to investigate multiple risk/protective factors (at least three factors), which were grouped into widely exploring potential risk factors (hypothesis-generating) and examining the associations of several specific risk factors with an outcome (hypothesis-driven) [24]; (3) the participants were adults (age years); (4) multivariable regression models were adopted to estimate the effects, such as Cox regression, logistic regression, competing risk model and generalised linear regression; (5) studies published in journals listed in Science Citation Index Expanded (SCIE), as determined by the 2022 Journal Citation Reports (JCR).

Table 1 Glossary of common terms used in this study

Studies with their primary objective beyond causal inference were excluded, including prediction model development or validation, diagnostic test or methodological studies. We also excluded studies of highdimensional exposure, such as those involving genomics, proteomics, metabolomics and gut microbiology, or those entirely focused on genes, proteins, imaging data and certain complex mixtures, because traditional methods for confounder adjustment are inapplicable to such research. Studies that described the trajectories of risk factors or outcomes were excluded. Additionally, we did not consider acute short-term outcomes (e.g. hospitalisation outcomes and acute postoperative adverse events), pre-conditions (e.g. pre-diabetes, hypertension, cognitive decline) and related death. Non-original research (e.g. letters, comments, conference abstracts and reviews) was excluded as well.

As this is not a systematic review, we only searched PubMed from 1 January 2018 to 31 March 2023 to identify eligible studies. The search strategy was developed using commonly used terms including “risk factors”, “protective factors”, “cardiovascular diseases”, “diabetes”, “dementia”, “cohort study” and “case-control study”. The detailed search strategies and results are provided in Additional file 1: Table S2. All records were imported to PICO Portal tool (available at www.picoportal.org) for study selection. Two authors independently screened the titles, abstracts and full texts based on the eligibility criteria. Disagreements were resolved by discussion or consulting a third author.

Data were extracted using a standard data extraction form (Additional file 1: Table S3). Two authors independently extracted data on study objectives and methods for confounder selection and adjustment. When discrepancies occurred, discussions were held with a third author to reach a consensus. The remaining data were extracted by one author and then checked by another.

As there are no standard classification rules on methods for confounder adjustment in studies investigating multiple risk factors, we classified them based on a summarisation of the included studies, followed by group discussions and consultation with a senior epidemiologist. Ultimately, six categories were generated to classify the methods in the included studies for confounder adjustment. Detailed classification rules with typical examples
are presented in Table 2. Since studies investigating multiple risk factors involve multiple factor-outcome relationships, confounders should be adjusted separately for each relationship based on the principles of confounder adjustment [3]; therefore, category -“each risk factor was adjusted for potential confounders separately”-was designated as the “recommended method”. A detailed explanation of each category is provided in Additional file 1: sMethods.

Data were summarised and presented descriptively. As all data were categorical, number (percentage) was used to describe the distribution. Given that the methods for confounder selection and adjustment may vary according to the study objectives-widely exploring potential risk factors (hypothesis-generating) and examining several specific risk factors (hypothesis-driven)-the characteristics, and methods for confounder selection and adjustment were described according to the study objective. Sankey diagram was adopted to describe the relationship between the methods for confounder selection and the methods for confounder adjustment. The characteristics of the recommended methods for confounder adjustment to others were compared. In addition, we further described the methods for confounder adjustment among the included studies published in the top journals and high-impact medical and epidemiology journals (including BMJ, Lancet, European Journal of Epidemiology and International Journal of Epidemiology).

A total of 162 studies were included. The flowchart of the literature screening and selection process is presented in Additional file 1: Fig. S1. A list of the 162 included studies with detailed extracted information is provided in Additional file 2.

The distributions of included studies by publication years, countries and journal categories are shown in Fig. 2. The most prevalent countries were China ( , ) and the USA ( ). The journals covered 31 JCR categories, predominantly in Medicine, General Internal , Clinical Neurology , ) and Cardiac & Cardiovascular Systems ( , ).
The basic characteristics of the included studies are displayed in Table 3. Of the 162 studies, aimed to widely explore potential risk factors, while focused on examining several specific risk factors. Both types of studies predominantly utilised cohort study design ( ), had first authors from

Table 2 Example statements of the methods used for confounder adjustment

Example 1 (60): “According to the DAG, we assumed that none of the covariates has a causal relationship with age at menarche and CVD. We assumed that age, BMI, income, smoking status …were common causes of age at menopause and CVD (confounders) and were included in the model. Regarding the association between reproductive span and CVD, we additionally included age at menopause as a confounder. Other variables (e.g., hypertension) were mediators for the association between reproductive span and CVD, and not included in the model.”
Example 2 (65): “For age at cancer diagnosis, the model adjusted for BMI, CCI, race/ethnicity, baseline tobacco use, education, and histology. For baseline BMI, CCI, the models adjusted for race/ethnicity, baseline tobacco use, education, rural residence, age at diagnosis, and family history of CVD. For education, the model adjusted for race/ethnicity, and rural residence. For baseline tobacco use, the model adjusted for race/ethnicity, education, and rural residence.”

B-a. All risk factors were separately adjusted for the same basic confounders (sociodemographic variables)
Example 1 (14): “Logistic regression was used to calculate age-adjusted OR.”
Example 2 (116): “We estimated the main effects of education, cardiovascular health, and APOE genotype on dementia risk in the full sample in separate models adjusting for baseline age, race, and sex.”
Example 3 (126): “Demographics-adjusted association (adjusted for race, sex, income, and education).”
B-b. All risk factors were separately adjusted for the same potential confounders (basic confounders plus other variables)
Example 1 (145): “Each of the above factors was included in a separate multivariable regression model, adjusting for sex, hypertension, diabetes mellitus…”
Example 2 (155): “Four models were fitted for each of the birth characteristics: (1) without any covariates; (2) corrected for sex, year of birth, parity, and age of mother; (3) corrected for birth SES in addition to the covariates included in model 2; and (4) corrected for education level in addition to all covariates included in model 3.”

C-a. For studies that widely explored potential risk factors, all risk factors were mutually adjusted
Example 1 (13): “Multivariable Cox proportional hazards regression analysis was used to calculate hazard ratios with mutual adjustment for the included risk factors.”
Example 2 (104): “Factors with in the bivariate analysis were selected and used in the multiple logistic regression analysis to adjust the confounders.”
Example 3 (151): “The adjusted model included all risk factors.”
C-b. For studies that examined several specific risk factors, all risk factors were mutually adjusted on the basis of adjusting for basic confounders Example 1 (17): “We included all the risk factors in addition to age.”
Example 2 (20): “Risk factors were mutually adjusted, and we further adjusted for age, sex, and race.”
Example 3 (118): “Any variable with was then selected for inclusion in multivariate modelling with family history of dementia (parent or sibling) as a covariate.”
C-c. For studies that examined several specific risk factors, all risk factors were mutually adjusted on the basis of adjusting for potential confounders Example 1 (117): “Models were adjusted for age, sex, race and ethnicity, education, presence of health care insurance, and all risk factors included in this analysis.”
Example 2 (127): “Each lifestyle factor adjusted for age, sex, education, body mass index, and history of hypertension, hypercholesterolemia and diabetes, and mutually adjusted for the other lifestyle factors and sleep duration.”
Example 3 (148): “Factors with a p-value of <0.05 on the univariate analysis were included in a multivariate logistic regression analysis.”

Example 1 (111): “Comparison between two categorical variables was compared with binary logistic regression, adjusted for age, sex, and nationality.”
Example 2 (157): “The model was adjusted for sex, age, systolic and diastolic blood pressures, total and HDL cholesterol, diabetes, smoking, lipid-lowering, antihypertensive and rheumatic-specific drug use.”

Example (89): “The model adjusted for sex, age, education, BMI, alcohol consumption, ALT, physical activity, daily calories.” (Sex, age, education status and BMI were the studied risk factors, and other studied risk factors were not listed in the set of adjusted variables)

There is no sufficient information to judge the methods for confounder adjustment.
Notes: In the above classification of confounder adjustment methods, the meanings of specific terms are as follows: risk factors, the studied risk factors; confounders, the variables adjusted for in the multivariable regression model, thus the confounders might also be the studied risk factors, or other variables beyond these risk factors
BMI body mass index, CCI Charlson Comorbidity Index, CVD cardiovascular disease, OR odds ratio, HDL high-density lipoprotein, ALT alanine aminotransferase
The number in parentheses is the study ID, and corresponding detailed information can be found in Additional file 2
We defined basic confounders as those related to basic sociodemographic characteristics (e.g. sex, age, ethnicity, socioeconomic status, income, education, marital status)
We defined potential confounders as those considering more variables in addition to basic sociodemographic characteristics

Asia (around ), held doctoral degrees ( ) and were affiliated with universities ( ). Compared with the studies that widely explored potential
risk factors, those that examined several specific risk factors were more likely to have large sample sizes, be published in Q1 journals and include authors from the

fields of epidemiology or biostatistics. In addition, most of the included studies ( and , respectively) exhibited unidirectional relationships between any two of the studied risk factors.

The summarised methods for confounder selection in the included studies are presented in Table 4. Among the 88 included studies exploring potential risk factors, selected confounders based solely on prior knowledge, 28 (31.8%) adopted data-driven approaches (e.g. univariate analysis and stepwise method) only, and utilised priori knowledge together with datadriven methods. Among the 74 studies examining several specific risk factors, relied on prior knowledge only, two ( ) used data-driven methods only, and 10 used a combination of both approaches. In general, the studies examining several specific risk factors showed a significantly higher proportion of using prior knowledge compared to those exploring potential risk
factors. Notably, in all included studies, only two utilised a causal graph to select confounders.

Table 5 demonstrates the methods for confounder adjustment in the included studies. Only out of the 162 studies utilised the recommended methods (category A), all of which aimed at examining several specific risk factors.
Among the studies that widely explored potential risk factors, the majority ( ) mutually adjusted for all studied risk factors, i.e. including all risk factors into a multivariable regression model (category ). In the remainder, two ( ) adjusted for the same basic confounders for all risk factors separately (category ), one ( ) adjusted for the same confounders with some of the risk factors being mutually adjusted (category E), and eight ( ) did not report sufficient information (category F). Notably, no study has adjusted for confounders for each risk factor separately (category ).

Values are No. (%).

Among the studies that examined several specific risk factors, more than half of them made mutual adjustment for all risk factors, either by adjusting for basic confounders (category C-b, 29.7%) or additional potential
confounders (category ). Ten ( ) studies separately adjusted for potencial confounders for each risk factor (category ). The remaining studies adjusted for the same confounders for all risk factors, with all risk

not applicable.
Among the 21 studies in the category C-c and the 12 studies in the category D, six and three studies showed no/uncertain unidirectional relationships between any two risk factors, respectively
factors not being mutually adjusted (category B-a, 6.8%; category ), some risk factors being mutually adjusted (category ), or it was unclear if risk factors were mutually adjusted (category ). Notably, among the 21 studies in category and the 12 studies in category , six and three studies showed no/uncertain unidirectional relationships between any two risk factors, respectively.
Figure 3 illustrates the relationship between the methods for confounder selection and adjustment. All studies that adjusted for confounders for each risk factor separately (category ) are based on prior knowledge, whereas
variable selection methods that rely solely on data-driven approaches directly lead to mutual adjustment.
Table 6 outlines the characteristics of comparisons between the recommended method and other categories. In general, studies that used the recommended method to adjust for confounders were more likely to have a large sample size ( ), be published in Q1 journals, be conducted in Europe and include authors from the fields of epidemiology or biostatistics.
Additional file 1: Tables S4 and S5 detail the methods for confounder adjustment in studies published in the top 5% of journals and high-impact medical and

epidemiology journals. Only two (published in and International Journal of Epidemiology) of the 16 studies used the recommended method.

This methodological study provided insights concerning the methods for confounder adjustment in observational studies investigating multiple risk factors. Although the concept of confounder and the principle of confounder adjustment have been increasingly recognised in recent decades, substantial variation existed in the methods for confounder adjustment across studies investigating multiple risk factors. Among the 162 studies focused on CVD, diabetes and dementia published between January 2018 and March 2023, only ten implemented the recommended method, specifically, adjusting for potencial confounders separately for each
risk factor; notably, all of these aimed at examining several specific risk factors. The most prevalent category was mutual adjustment for all risk factors. Regarding methods used for confounder selection, studies examining several specific risk factors relied on prior knowledge more frequently and data-driven approaches less frequently, compared to studies that widely explored potential risk factors.

Among the included studies, only one of the identified six categories of methods for confounder adjustment was recommended. The methods classified in the remaining categories-either separately adjusting for the same confounders or conducting mutual adjustment for all risk factors-may lead to various adjustment issues, including insufficient adjustment [22], overadjustment and unnecessary adjustment [12]. Of which, insufficient adjustment

Values are No. (%)
and overadjustment may mask the true effect of interest, while unnecessary adjustment does not affect the true effect (in expectation) but may reduce its statistical precision, which is acceptable to some extent [21].
Most of the included studies adjusted for confounders by entering all risk factors into a multivariable regression model, indicating that all risk factors were mutually adjusted. This method is appropriate only when all the studied risk factors are confounded with each other,
which depends on the relationships among them. If there is a unidirectional relationship between any two of the studied risk factors (e.g. age and hypertension), the reported associations can be puzzling (called “Table 2 fallacy”), as the association for hypertension is considered a “total effect” while the association for age is “direct effect” [8]. Therefore, this method would cause overadjustment bias for the upstream risk factors (e.g. sex, age, education, family history), because the adjustment of relatively
downstream risk factors (e.g. behavioural factors, diseases) might adjust for mediators. In contrast, if there is no unidirectional relationship between the studied risk factors, but rather a correlation and shared the same set of confounders, as seen among lifestyle factors (such as smoking, diet, alcohol consumption and physical activity), the mutual adjustment is reasonable [25]. However, the vast majority (more than ) of the included studies investigating multiple risk factors exhibited unidirectional relationships between studied risk factors.
Some included studies have separately adjusted for the same confounders for all risk factors. Most of them only adjusted for basic confounders, such as age and sex [2628], which might lead to insufficient adjustment when these were not the minimally sufficient adjustment set for some risk factors. While the remaining small fraction of studies adjusted for variables in addition to basic confounders, this was only appropriate when the studied risk factors were independent of each other and shared the same set of confounders. Otherwise, this may lead to both insufficient adjustment and unnecessary adjustment. In addition, due to the poor reporting on confounder adjustment, in studies that adjusted for the same confounders, mutual adjustment among them was unclear [29-31]. Therefore, these studies would introduce the aforementioned biases based on their actual adjustment practices.
In comparison to studies exploring potential risk factors (hypothesis-generating), those examining several specific risk factors (hypothesis-driven) more frequently utilised a prior knowledge approach for confounder selection, employed the recommended method for confounder adjustment and were more often published in Q1 journals. This could be attributed to several reasons. First, studies examining several specific risk factors were more likely to involve authors specialised in epidemiology or biostatistics, who could enhance the quality of confounder adjustment. Second, the selected outcomes were common diseases (CVD, diabetes and dementia), which have already been extensively studied for potential risk factors. Thus, studies exploring potential risk factors might not be prioritised for publication in high-impact journals. Finally, the high-impact journals were more likely to enforce compliance with reporting checklists and have submissions reviewed by epidemiologists or biostatisticians.
In addition, all ten studies that used the recommended method for confounder adjustment were studies examining several specific risk factors (hypothesis-generating). Although studies exploring potential risk factors aim to generating hypotheses, often using statistical significance as the criterion for identifying potential risk factors, it is still necessary to adjust for confounders following the confounder adjustment rules (e.g. cannot adjust for mediators). Otherwise, some potential factors may be
obscured, as shown in our previously mentioned example (Additional file 1: Tables S1). Furthermore, in hypothesisgenerating studies, while relationships between various risk factors and the outcome may not be explicitly recognised, the relationships across many of these risk factors are often well-established (e.g. gender, age, education level, smoking and alcohol use); therefore, inappropriate adjustment should be avoided.

In studies investigating multiple risk factors, either widely exploring potential risk factors (hypothesis-generating) or examining several specific risk factors (hypothesisdriven), it is recommended to adjust for confounders for each risk factor-outcome relationship separately, rather than simply including all factors in a multivariable model. The causal graph is strongly suggested to identify confounder set for each risk factor-outcome relationship. When employing the directed acyclic graph (DAG), it is necessary to create multiple DAGs for all interested risk factor-outcome relationships, as a single DAG can only specify one exposure [19, 20]. Since complete knowledge of the relationships among all covariates is often unavailable, constructing a DAG can be challenging. VanderWeele proposed a more practical method, the modified disjunctive cause criterion, is also recommended, which includes: controlling for variables that cause the risk factor, the outcome or both; excluding known instrumental variables; and including covariates that act as proxies for unmeasured variables that are common causes of both the risk factor and outcome [21]. This criterion is simpler and requires less time than DAG, and similarly, the set of confounders for each risk factor-outcome relationship should be established separately.
Data-driven approaches, such as univariate analysis and stepwise methods, were commonly used to select variables. These methods cannot distinguish between confounders, which require adjustment, and mediators, which do not; therefore, these methods lead to mutual adjustment among the selected variables, increasing the risk of introducing adjustment bias and producing invalid causal inferences [17]. When sample sizes are large enough, we recommend relying exclusively on knowledge-based approaches. While data-driven methods are essential for small datasets and rare events, they should be integrated with knowledge-based approaches before application.
There is considerable room for improving the transparency of reporting on confounder adjustment. We strongly recommend authors to follow the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement. Journals should take action to improve the reporting quality. The strategy for advancing transparency in the reporting of observational studies,
implemented by the PLOS Medicine editors, provided a possible solution [32]. It mandates authors to not only complete the STROBE checklist with page references but also incorporate relevant text excerpted from the manuscript to elucidate their compliance with each item [32].

This is the first study that investigated the methods for confounder adjustment and related issues in studies investigating multiple risk factors, shedding light on future research for confounder selection and adjustment.
There were several limitations. First, instead of conducting a systematic review, which is out of our scope, we only included studies published within the last 5 years and restricted the outcomes to three common chronic diseases, which may limit the generalisability of our findings. Nonetheless, we included 162 articles from 31 journal categories, which we believe can provide insight into the current confounder adjustment status of studies investigating multiple risk factors, to some extent. Second, due to the included studies spanning the years covering the period of the COVID-19 pandemic, therefore the methodological quality of the included studies might be relatively lower. Third, due to the lack of standardised guidelines or recommendations for confounder adjustment in studies investigating multiple risk factors, we identified potential methods from the included studies and defined the recommended approach without formal validation (e.g. external expert consultation), which may inevitably introduce subjectivity. However, we classified the methods through group discussions and consultation with a senior epidemiologist and defined the recommended method based on general causal inference principles, which could reduce misclassification. Additionally, we provided detailed justifications for confounder adjustment in each included study to enhance transparency and objectivity. Fourth, in assessing the methods for confounder adjustment, our judgement was based solely on whether confounders were adjusted separately for each risk factor, without evaluating the appropriateness of these adjusted confounders. Lastly, we did not assess the direction and magnitude of the bias introduced by the inappropriate methods for confounder adjustment on the effect estimates. While this was beyond the scope of our study, it is an area that warrants further exploration in future research.

The methods for confounder adjustment in observational studies investigating multiple risk factors have not received adequate attention. There was substantial variation across
the included studies. Only a few studies employed the recommended method, specifically, adjusting for confounders separately for each risk factor, whereas mutual adjustment was the most commonly adopted method. We recommended researchers consider confounders for each risk factor-outcome relationship separately, rather than simply including all factors in a multivariable model.

The online version contains supplementary material available at https://doi. org/10.1186/s12916-025-03957-8.

Additional file 1. sMethods. Classification rules on methods for confounder adjustment. Fig. S1 Flowchart of literature screening and selection process. Table S1 Example of comparing effect estimates between two confounder adjustment methods for exploring potential factors associated with medication intake in essential tremor patients. Table S2 Search strategy in PubMed (searched in 27 Mar 2023). Table S3 Data extraction form. Table S4 Confounder adjustment methods of studies published in top 5% journals and high impact medical and epidemiology journals. Table S5 Details of confounder adjustment methods in the top 5% journals and high impact medical and epidemiology journals.

Additional file 2. Detailed extracted information from the included studies.

Thanks to Prof. Hongzhuan Tan from Central South University for his valuable suggestions on the methodology of the manuscript. Thanks to Dr. Ting Gan from Queensland University of Technology for her kind assistance with English grammar checking. Thanks to the peer reviewers and editors for their valuable comments that helped improve the manuscript. Thanks to ChatGPT for English editing.

IXYW and YYG conceptualised and designed the study. YYG conducted the literature search. YYG, LHX and HY performed the literature selection, data extraction and analysis. YYG and LHX wrote the draft. IXYW, GCZ, SJL, DKS and BYX critically revised the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

The work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82203154); Fundamental Research Funds for the Central Universities (No. 3332024205), the Natural Science Foundation of Hunan Province (No. 2023JJ30734) and the Graduate Student Innovative Scientific Research Project of Central South University, China (2024ZZTS0558). The funding source was not involved in the study design; in the collection, analysis and interpretation of data; in the writing of the report; and in the decision to submit the article for publication.

All data generated or analysed during this study are included in this article and its supplementary information files.

Not applicable.

Not applicable.

The authors declare no competing interests.

Department of Epidemiology and Biostatistics, Xiangya School of Public Health, Central South University, Changsha, China. Thoracic Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China. Hunan Provincial Key Laboratory of Clinical Epidemiology, Central South University, Changsha, China.

Received: 9 October 2024 Accepted: 17 February 2025
Published online: 05 March 2025

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.