DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-025-01410-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40128358
تاريخ النشر: 2025-03-24
المؤلف: Hyunsoo Rho وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة اللاجينية وميثيل الحمض النووي
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة دور اللاكتات في استقلاب السرطان، وخاصةً مشاركتها في التعديل ما بعد الترجمة للبروتينات من خلال اللاكتيل. يؤدي زيادة التحلل السكري في خلايا السرطان إلى ارتفاع مستويات اللاكتات، مما يمكن أن يعدل البروتينات الهيستونية وغير الهيستونية. على عكس الطفرات الجينية، فإن اللاكتيل قابل للعكس، مما يقدم هدفًا محتملًا للعلاج الدوائي للسرطان. تبرز الورقة النتائج الحديثة حول أشكال مختلفة من اللاكتيل (L-، D-، وS-lactylation) وتحدد الألانيل-tRNA سينثيتاز كعامل نقل لاكتيل جديد، مما يشير إلى أن استهداف اللاكتيل يمكن أن يوفر طرق علاجية جديدة.
في الاستنتاجات، يؤكد المؤلفون على التحديات المتعلقة باستغلال تثبيط اللاكتيل كعلاج للسرطان، نظرًا للمرونة الأيضية لخلايا السرطان. يلاحظون الحاجة إلى تعديل انتقائي للاكتيل، وخاصةً التمييز بين L- وD-lactylation، حيث أن إنزيمات مختلفة مثل HDAC3 وSIRT2 لها تفضيلات لهذه الأيزومرات. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث في إنزيمات اللاكتيل السائدة، وموقعها الخلوي، والتفاعل بين اللاكتيل وتعديلات ما بعد الترجمة الأخرى. بشكل عام، بينما يقدم اللاكتيل هدفًا واعدًا لاستراتيجيات مكافحة السرطان، فإن الدراسات الإضافية ضرورية لترجمة هذه النتائج إلى تطبيقات سريرية فعالة.
مقدمة
في عشرينيات القرن الماضي، حدد أوتو واربورغ أن خلايا السرطان تظهر زيادة في التحلل السكري حتى في وجود الأكسجين، وهو ظاهرة مرتبطة بتعبير أيزوزيمات إنزيم التحلل السكري المحددة مثل هيكسوكيناز 2 (HK2) وبيروفات كيناز M2 (PKM2). تؤدي هذه النشاطية المرتفعة في التحلل السكري إلى زيادة إنتاج اللاكتات، الذي يُنظر إليه تقليديًا كمنتج نفايات أيضية. ومع ذلك، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن اللاكتات تؤدي أدوارًا متعددة، بما في ذلك العمل كليغاند لمستقبلات البروتين G المرتبطة بـ 81 وتعمل كمصدر للطاقة للميتوكوندريا. ومن الجدير بالذكر أن اللاكتات أيضًا تحفز تعديلًا ما بعد الترجمة يعرف باسم اللاكتيل، والذي يعدل بقايا الليسين على الهيستونات والبروتينات غير الهيستونية، مما يؤثر على التعبير الجيني واستقرار البروتين.
تناقش المراجعة آليات اللاكتيل، مع التركيز على دور إنزيمات نقل الأسيتيل الهيستونية (HATs) وكاتب اللاكتيل الجديد، الألانيل-tRNA سينثيتاز (AARS)، الذي ينشط اللاكتات إلى لاكتات-AMP لتعديل البروتينات المستهدفة. بالإضافة إلى ذلك، تستكشف الورقة إنتاج D-lactate عبر مسار الجلايكوزلاز وإمكاناته لـ D-lactylation، فضلاً عن حدوث S-lactylation على بقايا السيستين. يهدف المؤلفون إلى تلخيص آثار اللاكتيل في بيولوجيا السرطان واقتراح استراتيجيات علاجية تستهدف هذه التعديلات الأيضية كعلاجات محتملة للسرطان.
نقاش
تناقش هذه الفقرة الدور الناشئ لتعديل اللاكتيل على ليسين الهيستون (Kla) كتعديل وراثي مهم في السرطان، الذي تم تحديده لأول مرة بواسطة زهاو وآخرين في عام 2019. كشفت الدراسات اللاحقة أن Kla الهيستوني يتم بوساطة L-lactylation، التي تتأثر بزيادة التحلل السكري. هذا التعديل بارز بشكل خاص في خلايا السرطان، حيث يرتبط بتعبير الجينات المسببة للأورام، مثل c-Myc وSRSF10، ويرتبط بأنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الكبد (HCC) وسرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم (CRC). ومن الجدير بالذكر أن تعديل اللاكتيل على ليسين الهيستون H3 (H3K18la) تم تحديده كلاعب رئيسي في تعزيز الإشارات السرطانية وتأثيره على الميكروبيئة الورمية، مما يساهم في تقدم السرطان ومقاومة العلاج.
بالإضافة إلى ذلك، تسلط الفقرة الضوء على مشاركة Kla الهيستوني في تنظيم RNAs غير المشفرة وميثيل RNA، مما يعقد دوره في التعبير الجيني وبيولوجيا الورم. على سبيل المثال، يعزز H3K18la الناتج عن اللاكتات نسخ RNAs الدائرية التي يمكن أن تعزز التهرب المناعي في الأورام. كما تلاحظ الفقرة أن البروتينات غير الهيستونية تخضع لتعديل Kla، مما يؤثر على نشاطها واستقرارها، وبالتالي يؤثر على سلوك خلايا السرطان واستجابتها للعلاجات. يُقترح أن يكون استهداف إنزيمات تعديل Kla، مثل إنزيمات نقل الأسيتيل الهيستونية (HATs) وإنزيمات إزالة الأسيتيل الهيستونية (HDACs)، طريقًا واعدًا لعلاج السرطان، نظرًا للطبيعة القابلة للعكس لهذه التعديلات وارتباطها بتوقعات سيئة في أنواع مختلفة من السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-025-01410-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40128358
Publication Date: 2025-03-24
Author(s): Hyunsoo Rho et al.
Primary Topic: Epigenetics and DNA Methylation
Overview
The section discusses the role of lactate in cancer metabolism, particularly its involvement in the post-translational modification of proteins through lactylation. Increased glycolysis in cancer cells leads to elevated lactate levels, which can modify histone and nonhistone proteins. Unlike genetic mutations, lactylation is reversible, presenting a potential pharmacological target for cancer treatment. The paper highlights recent findings on various forms of lactylation (L-, D-, and S-lactylation) and identifies alanyl-tRNA synthetase as a novel lactyltransferase, suggesting that targeting lactylation could offer new therapeutic avenues.
In the conclusions, the authors emphasize the challenges of exploiting lactylation inhibition as a cancer therapy, given the metabolic flexibility of cancer cells. They note the need for selective modulation of lactylation, particularly distinguishing between L- and D-lactylation, as different enzymes such as HDAC3 and SIRT2 have preferences for these isomers. The authors advocate for further research into the predominant lactylation enzymes, their cellular localization, and the interplay between lactylation and other post-translational modifications. Overall, while lactylation presents a promising target for anticancer strategies, additional studies are essential to translate these findings into effective clinical applications.
Introduction
In the 1920s, Otto Warburg identified that cancer cells exhibit increased glycolysis even in the presence of oxygen, a phenomenon linked to the expression of specific glycolytic enzyme isozymes such as hexokinase 2 (HK2) and pyruvate kinase M2 (PKM2). This heightened glycolytic activity leads to elevated lactate production, traditionally viewed as a metabolic waste product. However, recent research indicates that lactate serves multiple roles, including acting as a ligand for G protein-coupled receptor 81 and functioning as an energy source for mitochondria. Notably, lactate also induces a post-translational modification known as lactylation, which modifies lysine residues on histones and nonhistone proteins, influencing gene expression and protein stability.
The review discusses the mechanisms of lactylation, emphasizing the role of histone acetyltransferases (HATs) and the novel lactylation writer, alanyl-tRNA synthetase (AARS), which activates lactate into lactate-AMP for modification of target proteins. Additionally, the paper explores the production of D-lactate via the glyoxalase pathway and its potential for D-lactylation, as well as the occurrence of S-lactylation on cysteine residues. The authors aim to summarize the implications of lactylation in cancer biology and propose therapeutic strategies targeting these metabolic modifications as potential cancer treatments.
Discussion
The section discusses the emerging role of histone lysine lactylation (Kla) as a significant epigenetic modification in cancer, first identified by Zhao et al. in 2019. Subsequent studies have revealed that histone Kla is primarily mediated by L-lactylation, which is influenced by enhanced glycolysis. This modification is particularly prominent in cancer cells, where it correlates with the expression of tumorigenic genes, such as c-Myc and SRSF10, and is linked to various cancer types, including hepatocellular carcinoma (HCC), breast cancer, and colorectal cancer (CRC). Notably, histone H3 lysine 18 lactylation (H3K18la) has been identified as a key player in promoting oncogenic signaling and influencing the tumor microenvironment, thereby contributing to cancer progression and therapy resistance.
Additionally, the section highlights the involvement of histone Kla in regulating noncoding RNAs and RNA methylation, which further complicates its role in gene expression and tumor biology. For instance, lactate-induced H3K18la enhances the transcription of circular RNAs that can promote immune evasion in tumors. The section also notes that nonhistone proteins are subject to Kla modification, which affects their activity and stability, thereby influencing cancer cell behavior and response to therapies. The potential for targeting Kla-modifying enzymes, such as histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs), is suggested as a promising avenue for cancer therapy, given the reversible nature of these modifications and their association with poor prognosis in various cancers.