DOI: https://doi.org/10.1007/s40259-023-00641-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38261155
تاريخ النشر: 2024-01-23
المؤلف: Chantal T. Harris وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومتعددة النسيلة
نظرة عامة
لقد تقدمت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) بشكل كبير في الأساليب العلاجية لمختلف الأمراض بسبب خصوصيتها العالية لمستضدات الهدف. ومع ذلك، فإن تطبيقها السريري معوق بسبب خطر تحفيز استجابات مناعية غير مرغوب فيها، والمعروفة باسم المناعية. تتطلب هذه التحديات جهودًا مستمرة لإزالة المناعية من هذه العلاجات مع الحفاظ على خصائصها الدوائية وفعاليتها العلاجية. تعتبر التقييمات الشاملة لمخاطر المناعية ضرورية خلال عملية تطوير الأدوية، باستخدام منهجيات في السليكو، وفي المختبر، وفي الجسم الحي لتقييم المناعية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة.
فهم الآليات الكامنة وراء مناعية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أمر حيوي لتعزيز الفعالية العلاجية والسلامة. تناقش هذه المراجعة التقدمات الأخيرة في استراتيجيات توقع المناعية، مع التركيز بشكل خاص على تقنيات هندسة البروتينات التي تهدف إلى تقليل المناعية. تشير النتائج الرئيسية إلى أن معدلات الأجسام المضادة المضادة للعلاج (ADA) تختلف بين العلاجات البروتينية، وأن عوامل مختلفة تساهم في توليد ADA. يمكن أن تسهل التقييمات المبكرة لمخاطر المناعية تطوير علاجات بروتينية أكثر فعالية وانتقائية بمعدلات ADA أقل، مما يحسن في النهاية نتائج المرضى. تتوفر استراتيجيات متعددة للحد من مخاطر المناعية وتخفيفها خلال تصميم وتطوير البروتينات العلاجية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على النمو الكبير لوكلاء الأدوية الحيوية في الولايات المتحدة، حيث تمثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) أكثر من 50% من الموافقات الأخيرة. في البداية، واجهت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المورينية قيودًا بسبب اعتراف الجهاز المناعي البشري بها كأجسام غريبة، مما دفع إلى تطوير الأجسام المضادة الهجينة التي تجمع بين المجالات المتغيرة المورينية والمناطق الثابتة البشرية. بينما أظهرت هذه الأجسام المضادة الهجينة وعدًا في التشخيص، كانت استخدامها العلاجي معوقًا بسبب توليد الأجسام المضادة المضادة للعلاج (ADAs)، والتي يمكن أن تؤدي إلى زيادة في إزالة الدواء وآثار جانبية سلبية.
لمعالجة هذه التحديات، ظهرت إنسانية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة كاستراتيجية لتقليل المناعية من خلال استبدال المكونات غير البشرية بتسلسلات بشرية، مع الاحتفاظ فقط بالمناطق المحددة للتكامل (CDRs) من الأجسام المضادة المورينية الأصلية. على الرغم من أن الأجسام المضادة البشرية أقل احتمالًا لتحفيز استجابة مناعية، إلا أنها ليست محصنة ضد إثارة ADAs، ولا تزال التباينات في معدلات ADA بين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة مصدر قلق كبير في تطويرها. تهدف هذه المراجعة إلى تقديم نظرة شاملة على الاستراتيجيات الحالية لتخفيف مخاطر المناعية المرتبطة بعلاجات الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، مع الاعتراف أيضًا بأن المبادئ المناقشة قد تمتد إلى علاجات بروتينية أخرى.
مناقشة
تناقش قسم المناقشة في ورقة البحث الآثار السريرية لتكوين الأجسام المضادة المضادة للعلاج (ADA) استجابةً للأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs). يمكن أن تؤدي ADAs إلى نتائج سريرية متفاوتة، بما في ذلك تقليل فعالية العلاج، والتداخل مع البروتينات الذاتية، وآثار جانبية شديدة مثل ردود الفعل الناتجة عن التسريب. يتم تصنيفها إلى أجسام مضادة محايدة (NAbs)، التي تثبط النشاط العلاجي، وأجسام مضادة غير محايدة، والتي لا تزال يمكن أن تؤثر على الديناميكا الدوائية والدوائية. يمكن أن يؤدي تكوين المجمعات المناعية، خاصة في حالات مثل بروتوكول البروفولوزوماب، إلى تحفيز استجابات التهابية، مما يوضح شدة المضاعفات المرتبطة بـ ADA.
تستكشف القسم أيضًا مسارات تطوير ADA، مميزًا بين الآليات المعتمدة على خلايا T وغير المعتمدة على خلايا T. تؤثر العوامل المرتبطة بالعلاجات البروتينية، مثل تسلسل الأحماض الأمينية، والتعديلات ما بعد الترجمة، والشوائب المتعلقة بالتصنيع، بشكل كبير على المناعية. على سبيل المثال، يمكن أن تعزز وجود بروتينات خلايا المضيف (HCPs) والكتل البروتينية الاستجابات المناعية، بينما تلعب خصائص معينة مثل النقطة المعزولة ونمط الجليكوزيل أيضًا أدوارًا حاسمة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعقد العوامل المرتبطة بالمرضى، بما في ذلك التباين الجيني والأمراض المصاحبة، تكوين ADA وعواقبه السريرية. تؤكد المناقشة على أهمية الطب الشخصي والحاجة إلى تقييمات صارمة للمناعية في تطوير العلاجات البروتينية لتحسين نتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1007/s40259-023-00641-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38261155
Publication Date: 2024-01-23
Author(s): Chantal T. Harris et al.
Primary Topic: Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research
Overview
Monoclonal antibodies (mAbs) have significantly advanced therapeutic approaches for various diseases due to their high specificity for target antigens. However, their clinical application is hindered by the risk of inducing unwanted immune responses, known as immunogenicity. This challenge necessitates ongoing efforts to deimmunize these therapeutics while preserving their pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Comprehensive immunogenicity risk assessments are essential during the drug development process, employing in silico, in vitro, and in vivo methodologies to evaluate the immunogenicity of mAbs.
Understanding the mechanisms underlying mAb immunogenicity is vital for enhancing therapeutic efficacy and safety. This review discusses recent advancements in immunogenicity prediction strategies, particularly focusing on protein engineering techniques aimed at reducing immunogenicity. Key findings indicate that antidrug antibody (ADA) rates differ among protein therapeutics, and various factors contribute to ADA generation. Early immunogenicity risk assessments can facilitate the development of more effective and selective protein therapeutics with lower ADA rates, ultimately improving patient outcomes. Multiple strategies are available to limit and mitigate immunogenicity risks during the design and development of therapeutic proteins.
Introduction
The introduction highlights the significant growth of biopharmaceutical agents in the USA, with monoclonal antibodies (mAbs) representing over 50% of recent approvals. Initially, murine mAbs faced limitations due to their recognition as foreign by the human immune system, prompting the development of chimeric antibodies that combine murine variable domains with human constant regions. While these chimeric mAbs showed promise in diagnostics, their therapeutic use was hampered by the generation of antidrug antibodies (ADAs), which could lead to increased drug clearance and adverse events.
To address these challenges, the humanization of mAbs emerged as a strategy to reduce immunogenicity by substituting nonhuman components with human sequences, retaining only the complementarity-determining regions (CDRs) from the original murine antibodies. Although humanized antibodies are less likely to elicit an immune response, they are not immune to provoking ADAs, and variability in ADA rates among mAbs remains a critical concern in their development. This review aims to provide a comprehensive overview of current strategies to mitigate the immunogenicity risks associated with mAb therapies, while also acknowledging that the principles discussed may extend to other protein therapeutics.
Discussion
The discussion section of the research paper addresses the clinical implications of anti-drug antibody (ADA) formation in response to monoclonal antibodies (mAbs). ADAs can lead to varying clinical outcomes, including diminished treatment efficacy, interference with endogenous proteins, and severe adverse effects such as infusion reactions. They are classified into neutralizing antibodies (NAbs), which inhibit therapeutic activity, and non-neutralizing antibodies, which can still affect pharmacokinetics and pharmacodynamics. The formation of immune complexes, particularly in cases like brolucizumab, can trigger inflammatory responses, exemplifying the potential severity of ADA-related complications.
The section further explores the pathways of ADA development, distinguishing between T cell-dependent and T cell-independent mechanisms. Factors intrinsic to the protein therapeutics, such as amino acid sequence, posttranslational modifications, and manufacturing-related impurities, significantly influence immunogenicity. For instance, the presence of host cell proteins (HCPs) and protein aggregates can enhance immune responses, while specific properties like isoelectric point and glycosylation patterns also play critical roles. Additionally, patient-related factors, including genetic variability and comorbidities, can further complicate ADA formation and its clinical consequences. The discussion emphasizes the importance of personalized medicine and the need for rigorous immunogenicity assessments in the development of protein therapeutics to optimize patient outcomes.