DOI: https://doi.org/10.3389/bjbs.2026.15242
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41767179
تاريخ النشر: 2026-02-13
المؤلف: Raghad Al Nuss وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في التحديات المرتبطة بالذوبانية الضعيفة ونفاذية أدوية الفئة الرابعة من نظام تصنيف الأدوية البيولوجية (BCS)، مع التركيز بشكل خاص على السيفدينير كعينة نموذجية. لتعزيز توافره الحيوي الفموي، تم استخدام ثلاث استراتيجيات للتبلور: التشتت الصلب، تشتت السيليكا المسامية، والأنظمة المشتركة غير المتبلورة. تم إنشاء التركيبات باستخدام تقنيات التجفيف بالرش والغمر في المذيبات، مع نسب الدواء إلى البوليمر المستندة إلى نظرية فلوري-هوجينز. أكدت طرق التوصيف مثل قياس المسح الحراري التفاضلي (DSC)، وميكروسكوب الضوء المستقطب (PLM)، والتشتت بالأشعة السينية (PXRD) الطبيعة غير المتبلورة للتركيبات. أشارت دراسات الذوبان إلى أن جميع التركيبات حسنت بشكل كبير من إطلاق الدواء مقارنة بالسيفدينير البلوري، حيث أظهرت التشتتات الصلبة والأنظمة المشتركة غير المتبلورة تحسينات ملحوظة بسبب قدرتها على الحفاظ على التشبع الفائق ومنع التبلور.
كما قيمت الدراسة استقرار هذه التركيبات تحت ظروف مختلفة. بينما أظهرت الأنظمة الصلبة وغير المتبلورة معدلات ذوبان محسنة، أظهرت تشتتات السيليكا المسامية استقرارًا طويل الأمد متفوقًا، حيث احتفظت بأكثر من 95% من محتوى الدواء وحافظت على هيكلها غير المتبلور عبر بيئات التخزين المختلفة. تم عزو هذا الاستقرار إلى احتجاز السيفدينير داخل مسام السيليكا وغياب المواد المضافة الهيدروسكوبية. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية اختيار استراتيجيات التركيب المناسبة بناءً على ملف الاستقرار المطلوب وظروف التخزين، بينما تبرز أيضًا فائدة النمذجة النظرية في توجيه التصميم العقلاني لتركيبات الأدوية غير المتبلورة لتعزيز التوافر الحيوي الفموي والاستهداف العلاجي.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحدي الكبير المتمثل في الذوبانية الضعيفة في تطوير الأدوية، خاصة بالنسبة للمكونات النشطة الصيدلانية (APIs) التي تم اكتشافها حديثًا. يصنف نظام تصنيف الأدوية البيولوجية (BCS) الأدوية إلى أربع فئات بناءً على الذوبانية والنفاذية، حيث تظهر المركبات من الفئة الرابعة، مثل السيفدينير، كلاً من الذوبانية الضعيفة والنفاذية المنخفضة، مما يعقد تشكيلها. تم تطوير استراتيجيات مختلفة لتعزيز الذوبانية، بما في ذلك التكسير الدقيق، والتعليق النانوي، وتكوين السيكلودكسترين، حيث برز التبلور كنهج واعد نظرًا لقدرته على تحسين الذوبانية الظاهرة ومعدلات الذوبان.
ومع ذلك، فإن الحالة غير المتبلورة غير مستقرة حراريًا، مما يؤدي إلى إعادة التبلور، مما يقوض مزاياها. لاستكشاف هذه الحالة غير المستقرة، تبحث الدراسة في ثلاث استراتيجيات للتثبيت: التشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASDs)، وأنظمة السيليكا المسامية، والتركيبات المشتركة غير المتبلورة. تستخدم كل طريقة آليات مختلفة لتعزيز الاستقرار، مثل التشتت على المستوى الجزيئي في ASDs والاحتجاز النانوي في السيليكا المسامية. تهدف الدراسة إلى مقارنة هذه الاستراتيجيات بشكل منهجي من حيث تحسين الذوبان، والاستقرار الفيزيائي والكيميائي، ومقاومة الحرارة، باستخدام السيفدينير كعينة نموذجية. تستخدم الدراسة أطرًا نظرية، بما في ذلك معلمة ذوبانية هانسن ونظرية فلوري-هوجينز، لتوجيه اختيار المواد المضافة وتحسين تصميم التركيبة، في النهاية تسعى لتحديد نظام التثبيت الأكثر فعالية للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة والنفاذية.
طرق
استخدمت الدراسة مواد متنوعة للتحقيق في تشكيل وتوصيل السيفدينير. تم الحصول على السيفدينير من شركة لوبيان المحدودة (الهند)، بينما تم الحصول على المواد المضافة مثل بوليفينيل بيروليدون K30 (PVP K30)، وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC 606)، وإودراجيت L100 من شركة أشلاند (الولايات المتحدة الأمريكية)، وشين-إتسو (اليابان)، وإيفونيك إندستريز (ألمانيا) على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على سيليكا مسامية SBA-15 من شركة جيانغسو XFNANO (الصين)، وتم توفير الأحماض الأمينية L-أرجينين، وL-تريبتوفان، وL-فينيل ألانين من شركة تيتان بيوتيك المحدودة (الهند). كانت جميع المذيبات والمواد الكيميائية المستخدمة في التجارب من الدرجة التحليلية، مما يضمن موثوقية النتائج وقابليتها للتكرار.
توضح هذه الفقرة مصادر المواد الحيوية للدراسة، مع التأكيد على جودة وأصل المكونات المستخدمة في عملية التركيب. إن الاختيار الدقيق للمواد عالية الجودة أمر ضروري لتحقيق نتائج تجريبية دقيقة وتعزيز الفعالية المحتملة لنظام توصيل السيفدينير.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في الورقة البحثية النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يبرز النتائج الهامة، بما في ذلك أي بيانات إحصائية، أو اتجاهات، أو أنماط تم ملاحظتها في الدراسة. عادةً ما يتم توضيح النتائج من خلال جداول، أو رسوم بيانية، أو أشكال، مما يوفر تمثيلًا بصريًا للبيانات ويسهل المقارنة عبر ظروف أو متغيرات مختلفة.
بالإضافة إلى ذلك، قد يناقش القسم تداعيات النتائج فيما يتعلق بالفرضيات الأصلية أو أسئلة البحث المطروحة. من الضروري ملاحظة أي نتائج غير متوقعة أو شذوذ، حيث يمكن أن تقدم رؤى حول الآليات الأساسية أو تشير إلى مجالات لمزيد من التحقيق. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الأدلة التجريبية التي تدعم استنتاجات الدراسة وتساهم في المجال الأوسع للبحث.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم قابلية خلط السيفدينير مع مواد التثبيت المختلفة باستخدام معلمات ذوبانية هانسن (HSP) ومعلمة تفاعل فلوري-هوجينز (χ) لتوجيه اختيار المواد المضافة المثلى للتركيبات غير المتبلورة. أشارت النتائج إلى أن PVP K30 وHPMC 606 أظهرا توافقًا قويًا مع السيفدينير، كما يتضح من قيم Ra المنخفضة (<5 MPa½) وقيم χ أقل من 0.5، حيث أظهر HPMC 606 أدنى قيمة χ (0.076). في المقابل، أظهرت SBA-15 قابلية خلط ضعيفة، مما يشير إلى دورها كحامل غير نشط بدلاً من مثبت نشط. كما أظهرت الأحماض الأمينية L-تريبتوفان وL-فينيل ألانين تفاعلات مواتية، بينما قد تحدد قطبية L-أرجينين الأعلى من قابلية خلطه. حققت التركيبات المعدة باستخدام مثبتات مختارة محتوى دوائي مرتفع (F1: 97.99% ± 2.75%; F2: 98.72% ± 2.92%; F3: 99.33% ± 3.85%) وأظهرت دمجًا فعالًا للسيفدينير. حققت التركيبة المشتركة غير المتبلورة (F3) أعلى عائد إنتاج (84.47%)، بينما كان للتشتت الصلب القائم على PVP K30 (F1) أدنى عائد (78.56%). أكدت دراسات الذوبان أن جميع التركيبات حافظت على ظروف الغمر وأظهرت ملفات إطلاق محسنة مقارنة بالسيفدينير النقي، حيث حققت F1 أعلى إطلاق في كل من أحماض الهيدروكلوريك والمخازن الفوسفاتية. كما أكدت الميكروسكوبية الضوئية المستقطبة (PLM) وتحليلات الاستقرار الحراري نجاح التبلور للسيفدينير عبر جميع التركيبات، مما يتماشى مع التوقعات النظرية للقابلية والستقرار. تؤكد هذه النتائج على إمكانيات التركيبات المختارة في تعزيز الذوبانية والاستقرار للسيفدينير في التطبيقات الصيدلانية.
DOI: https://doi.org/10.3389/bjbs.2026.15242
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41767179
Publication Date: 2026-02-13
Author(s): Raghad Al Nuss et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
This research investigates the challenges associated with the poor solubility and permeability of Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class IV drugs, specifically focusing on cefdinir as a model compound. To enhance its oral bioavailability, three amorphisation strategies were employed: solid dispersions, mesoporous silica dispersions, and co-amorphous systems. The formulations were created using spray drying and solvent immersion techniques, with drug-to-polymer ratios informed by Flory-Huggins theory. Characterization methods such as differential scanning calorimetry (DSC), polarized light microscopy (PLM), and powder X-ray diffraction (PXRD) confirmed the amorphous nature of the formulations. Dissolution studies indicated that all formulations significantly improved drug release compared to crystalline cefdinir, with solid dispersions and co-amorphous systems showing the most notable enhancements due to their ability to maintain supersaturation and inhibit crystallization.
The study also assessed the stability of these formulations under various conditions. While the solid and co-amorphous systems exhibited improved dissolution rates, the mesoporous silica dispersions demonstrated superior long-term stability, retaining over 95% drug content and preserving their amorphous structure across different storage environments. This stability was attributed to the confinement of cefdinir within the silica pores and the absence of hygroscopic excipients. Overall, the findings underscore the importance of selecting appropriate formulation strategies based on the desired stability profile and storage conditions, while also highlighting the utility of theoretical modeling in guiding the rational design of amorphous drug formulations to enhance oral bioavailability and therapeutic targeting.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the significant challenge of poor aqueous solubility in pharmaceutical development, particularly for newly discovered active pharmaceutical ingredients (APIs). The Biopharmaceutics Classification System (BCS) categorizes drugs into four classes based on solubility and permeability, with Class IV compounds, such as cefdinir, exhibiting both poor solubility and low permeability, complicating their formulation. Various strategies have been developed to enhance solubility, including micronisation, nanosuspensions, and cyclodextrin complexation, with amorphization emerging as a promising approach due to its ability to improve apparent solubility and dissolution rates.
However, the amorphous state is thermodynamically unstable, leading to recrystallization, which undermines its advantages. To mitigate this instability, the study explores three stabilisation strategies: amorphous solid dispersions (ASDs), mesoporous silica systems, and co-amorphous formulations. Each method employs different mechanisms to enhance stability, such as molecular-level dispersion in ASDs and nanoconfinement in mesoporous silica. The research aims to systematically compare these strategies in terms of dissolution enhancement, physical and chemical stability, and thermal resistance, using cefdinir as a model compound. The study employs theoretical frameworks, including the Hansen solubility parameter and Flory-Huggins theory, to guide the selection of excipients and optimize formulation design, ultimately seeking to identify the most effective stabilisation system for poorly soluble and permeable drugs.
Methods
The study utilized various materials to investigate the formulation and delivery of cefdinir. Cefdinir was sourced from Lupin Co. Ltd. (India), while excipients such as polyvinylpyrrolidone K30 (PVP K30), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC 606), and Eudragit L100 were obtained from Ashland Inc. (USA), Shin-Etsu (Japan), and Evonik Industries (Germany), respectively. Additionally, SBA-15 mesoporous silica was acquired from Jiangsu XFNANO (China), and amino acids L-arginine, L-tryptophan, and L-phenylalanine were provided by Titan Biotech LTD (India). All solvents and reagents used in the experiments were of analytical grade, ensuring the reliability and reproducibility of the results.
This section outlines the sourcing of materials critical for the study, emphasizing the quality and origin of the components used in the formulation process. The careful selection of high-grade materials is essential for achieving accurate experimental outcomes and enhancing the potential efficacy of the cefdinir delivery system.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It highlights the significant outcomes, including any statistical data, trends, or patterns observed in the study. The results are typically illustrated through tables, graphs, or figures, which provide a visual representation of the data and facilitate comparison across different conditions or variables.
Additionally, the section may discuss the implications of the findings in relation to the original hypotheses or research questions posed. It is essential to note any unexpected results or anomalies, as these can offer insights into the underlying mechanisms or suggest areas for further investigation. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that supports the study’s conclusions and contributes to the broader field of research.
Discussion
In this study, the miscibility of cefdinir with various stabilisers was evaluated using Hansen Solubility Parameters (HSP) and the Flory-Huggins interaction parameter (χ) to guide the selection of optimal excipients for amorphous formulations. The results indicated that PVP K30 and HPMC 606 exhibited strong compatibility with cefdinir, as evidenced by low Ra values (<5 MPa½) and χ values below 0.5, with HPMC 606 showing the lowest χ (0.076). In contrast, SBA-15 demonstrated poor miscibility, suggesting its role as a passive carrier rather than an active stabiliser. The amino acids L-tryptophan and L-phenylalanine also showed favorable interactions, while L-arginine's higher polarity may limit its miscibility. The formulations prepared using selected stabilisers achieved high drug content (F1: 97.99% ± 2.75%; F2: 98.72% ± 2.92%; F3: 99.33% ± 3.85%) and demonstrated effective incorporation of cefdinir. The co-amorphous formulation (F3) yielded the highest production yield (84.47%), while the PVP K30-based solid dispersion (F1) had the lowest yield (78.56%). Dissolution studies confirmed that all formulations maintained sink conditions and exhibited improved release profiles compared to pure cefdinir, with F1 achieving the highest release in both HCl and phosphate buffers. Polarised light microscopy (PLM) and thermal stability analyses further validated the successful amorphisation of cefdinir across all formulations, aligning with theoretical predictions of miscibility and stability. These findings underscore the potential of the selected formulations for enhancing the solubility and stability of cefdinir in pharmaceutical applications.