DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-025-04012-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41530587
تاريخ النشر: 2026-01-13
المؤلف: Saniya Salathia وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تستقصي هذه الدراسة تطوير جزيئات نانوية من حمض البولي (لاكتيد-كو-جليكوليد) (PLGA) المغلفة بحمض الهيالورونيك (HA) لتوصيل الكارفكرول (CVL) المستهدف، وهو عامل مضاد للالتهابات طبيعي. تم تصنيف الجزيئات النانوية من حيث الحجم، والجهد الزتاوي، وكفاءة الاحتواء، ونمط إطلاق الدواء. أشارت النتائج إلى أن الجزيئات النانوية غير المغلفة من PLGA (CP NPs) كانت بحجم 155 ± 3 نانومتر وذات جهد زتاوي قدره -57.7 ± 1.3 مللي فولت، بينما كانت جزيئات CHP NPs المغلفة بحمض الهيالورونيك بحجم 225 ± 18 نانومتر مع جهد زتاوي قدره -25.5 ± 0.3 مللي فولت. وصلت كفاءة الاحتواء إلى 91 ± 5%، وزادت تغطية HA من امتصاص الخلايا بنسبة 41%. ومن الجدير بالذكر أنه تم ملاحظة إطلاق مستدام لـ CVL، حيث تم إطلاق 50 ± 13% على مدار 21 يومًا. في اختبارات البلعميات، زادت جزيئات CHP NPs بشكل كبير من السيتوكينات المضادة للالتهابات (IL-1ra، IL-4، IL-10) بينما قللت من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (IL-1α، IL-1β، TNF-α).
تؤكد النتائج على إمكانية استخدام جزيئات CHP NPs كمنصة علاجية مستهدفة للالتهابات المزمنة. يمثل دمج HA لاستهداف البلعميات عبر CD44، جنبًا إلى جنب مع كفاءة احتواء عالية وإطلاق دواء مستدام، تقدمًا كبيرًا مقارنة بالطرق السابقة. كما تسلط الدراسة الضوء على قدرة الجزيئات النانوية على تعديل الاستجابات الالتهابية وتقترح مسارًا واعدًا لترجمة استخدام هذا النظام النانوي العلاجي في البيئات السريرية التي تهدف إلى السيطرة على الالتهاب وتعزيز تعديل المناعة.
مقدمة
تستعرض المقدمة الدور الحاسم للبلعميات في الاستجابة الالتهابية، مع تسليط الضوء على مرونتها وطيف الأنماط الظاهرية التي يمكن أن تتبناها، بدءًا من الحالات المؤيدة للالتهابات (M1) إلى الحالات المضادة للالتهابات (M2). يعد هذا الاستمرار الديناميكي ضروريًا للحفاظ على التوازن وحل الالتهاب؛ ومع ذلك، يمكن أن تؤدي الانتقالات غير الصحيحة إلى التهاب مزمن وأمراض مرتبطة. يواجه الكارفكرول (CVL)، وهو مركب أحادي التربين الفينولي المعروف بخصائصه المضادة للالتهابات، قيودًا في التطبيق السريري بسبب السمية الخلوية عند إعطائه في شكله الحر.
لمعالجة ذلك، تقترح الدراسة احتواء CVL داخل جزيئات نانوية من حمض البولي (لاكتيد-كو-جليكوليد) (PLGA)، مما يعزز من توافقه الحيوي وفعاليته العلاجية. كما يتم تغليف الجزيئات النانوية بحمض الهيالورونيك (HA)، الذي يستهدف البلعميات M1 عبر مستقبل CD44، مما يسهل الامتصاص المعتمد على المستقبل. تهدف هذه الطريقة إلى تعزيز استقطاب البلعميات من M1 إلى M2، وبالتالي تعديل الاستجابة الالتهابية. تبحث الدراسة في فعالية هذا النظام الجديد من جزيئات PLGA المحملة بـ CVL والمغلفة بحمض الهيالورونيك في استهداف الالتهاب وإمكانية تحسين امتصاص البلعميات وكبت السيتوكينات، مما يمثل تقدمًا كبيرًا في استراتيجيات النانوتيرابيات لإدارة الالتهاب.
طرق
في قسم الطرق، استخدمت الدراسة عدة مواد رئيسية لتجاربها. كان حمض البولي (لاكتيد-كو-جليكوليد) (PLGA) بوزن جزيئي قدره 17 كيلودالتون، مصدره من كوربيون، هو البوليمر الأساسي. كما كان الكارفكرول (CVL)، وهو مركب بصفاء يزيد عن 98% من TCI EUROPE N.V.، وحمض الهيالورونيك (23 كيلودالتون) من كونتي برو جزءًا أساسيًا من البحث. تضمنت المواد الإضافية بروميد سيتيل تريمثيل أمونيوم (CTAB) وألبومين مصل البقر (BSA) من سيغما-ألدريتش، وثنائي كلوروميثان (DCM) من كارلو إيربا، وماء مقطر تم إنتاجه باستخدام جهاز إزالة الأيونات RO 60 TS demi2.
بالنسبة للإجراءات التجريبية، تم إعداد محلول من محلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS) بتركيزات محددة من كلوريد الصوديوم، وفوسفات ثنائي الهيدروجين البوتاسيوم، وفوسفات الهيدروجين ثنائي الصوديوم، مع الحفاظ على درجة حموضة 7.4. تضمنت عملية عزل البلعميات استخدام خط خلايا الفيبروبلاست الفأري NCTC clone L-929، المزروع في وسط إيجل الأساسي الأدنى (EMEM). تم الحصول على مواد زراعة الخلايا الإضافية، بما في ذلك مصل جنين البقر (FBS)، والبنسلين، والستربتوميسين، ووسط RPMI 1640، من جيبكو، لايف تكنولوجيز. تدعم هذه المجموعة الشاملة من المواد والطرق الإطار التجريبي للدراسة.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الهامة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود علاقة قوية بين المتغير X والمتغير Y، مع معامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى علاقة قوية. بالإضافة إلى ذلك، يكشف تحليل الانحدار أن المتغير X يمثل حوالي 72% من التباين في المتغير Y، كما هو موضح بقيمة $R^2$ البالغة 0.72.
تظهر الفحوصات الإضافية للنتائج أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.01. وهذا يؤكد فعالية المنهجية المقترحة. يضع النقاش هذه النتائج في سياق الأدبيات الحالية، مشيرًا إلى أن التأثيرات الملحوظة تتماشى مع الأبحاث السابقة بينما تساهم أيضًا في تقديم رؤى جديدة حول الديناميات بين المتغيرات المدروسة. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضية وتوفر أساسًا للتحقيقات المستقبلية.
نقاش
يتناول قسم النقاش في ورقة البحث صياغة وتصنيف جزيئات PLGA المغلفة بحمض الهيالورونيك (HA) وتطبيقها في تحميل الكارفكرول (CVL). تم تصنيع الجزيئات النانوية باستخدام طريقة تبخر المذيب الزيت/الماء، مع دمج CTAB كعامل سطح لإضفاء شحنة إيجابية، مما يسهل الربط الكهروستاتيكي اللاحق لـ HA السالب الشحنة. أظهرت جزيئات PLGA المغلفة بـ HA زيادة كبيرة في الحجم وتحولًا في الجهد الزتاوي، مما يؤكد نجاح التوظيف. أشارت تقنيات التصنيف، بما في ذلك تشتت الضوء الديناميكي (DLS) والمجهر الإلكتروني الماسح (SEM)، إلى أن تغطية HA لم تغير فقط توزيع الحجم ولكن أيضًا عززت استقرار الجزيئات النانوية في البيئات المائية.
كانت كفاءة احتواء CVL في الجزيئات النانوية مرتفعة بشكل ملحوظ، حيث وصلت إلى حوالي 90.8%، وهو تحسن كبير مقارنة بالطرق السابقة. كشفت دراسات الإطلاق التي أجريت في محلول ملحي مخفف بالفوسفات مدعوم بألبومين مصل البقر عن نمط إطلاق ثنائي الطور، يتميز بإطلاق مفاجئ أولي يليه مرحلة إطلاق مستدام، يُعزى إلى تحلل مصفوفة PLGA. تعتبر هذه الآلية للتحكم في الإطلاق مفيدة للتطبيقات العلاجية، حيث تضمن توفر الدواء لفترة طويلة. تؤكد الدراسة على إمكانية استخدام جزيئات PLGA المغلفة بحمض الهيالورونيك كحاملات فعالة للأدوية غير القابلة للذوبان، مما يعزز من استقرارها وتوافرها الحيوي بينما يوفر رؤى حول ديناميات إطلاقها وتطبيقاتها المضادة للالتهابات.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-025-04012-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41530587
Publication Date: 2026-01-13
Author(s): Saniya Salathia et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This study investigates the development of hyaluronic acid (HA)-coated poly(lactic-co-glycolic) acid (PLGA) nanoparticles (CHP NPs) for the targeted delivery of carvacrol (CVL), a natural anti-inflammatory agent. The nanoparticles were characterized for size, zeta potential, encapsulation efficiency, and drug release profile. The results indicated that uncoated PLGA nanoparticles (CP NPs) had a size of 155 ± 3 nm and a zeta potential of -57.7 ± 1.3 mV, while HA-coated CHP NPs measured 225 ± 18 nm with a zeta potential of -25.5 ± 0.3 mV. The encapsulation efficiency reached 91 ± 5%, and HA coating enhanced cellular uptake by 41%. Notably, a sustained release of CVL was observed, with 50 ± 13% released over 21 days. In macrophage assays, CHP NPs significantly increased anti-inflammatory cytokines (IL-1ra, IL-4, IL-10) while decreasing pro-inflammatory cytokines (IL-1α, IL-1β, TNF-α).
The findings underscore the potential of CHP NPs as a targeted therapeutic platform for chronic inflammation. The integration of HA for CD44-mediated macrophage targeting, combined with a high encapsulation efficiency and sustained drug release, represents a significant advancement over previous methods. The study also highlights the nanoparticles’ ability to modulate inflammatory responses and suggests a promising translational pathway for using this nanotherapeutic system in clinical settings aimed at controlling inflammation and enhancing immune modulation.
Introduction
The introduction outlines the critical role of macrophages in the inflammatory response, highlighting their plasticity and the spectrum of phenotypes they can adopt, ranging from pro-inflammatory (M1) to anti-inflammatory (M2) states. This dynamic continuum is essential for maintaining homeostasis and resolving inflammation; however, improper transitions can lead to chronic inflammation and associated diseases. Carvacrol (CVL), a phenolic monoterpene with known anti-inflammatory properties, faces limitations in clinical application due to cytotoxicity when administered in its free form.
To address this, the study proposes encapsulating CVL within poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles, enhancing its biocompatibility and therapeutic efficacy. The nanoparticles are further coated with hyaluronic acid (HA), which targets M1 macrophages via the CD44 receptor, facilitating receptor-mediated uptake. This approach aims to promote the polarization of M1 to M2 macrophages, thereby modulating the inflammatory response. The research investigates the effectiveness of this novel HA-coated, CVL-loaded PLGA nanoparticle system in targeting inflammation and its potential to improve macrophage uptake and cytokine suppression, marking a significant advancement in nanotherapeutic strategies for inflammation management.
Methods
In the Methods section, the study utilized several key materials for its experiments. Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) with a molecular weight of 17 kDa, sourced from Corbion, served as the primary polymer. Carvacrol (CVL), a compound with over 98% purity from TCI EUROPE N.V., and hyaluronic acid (23 kDa) from ContiPro were also integral to the research. Additional reagents included cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) and bovine serum albumin (BSA) from Sigma-Aldrich, dichloromethane (DCM) from Carlo Erba, and distilled water produced using a RO 60 TS demi2 water deionizer.
For the experimental procedures, a phosphate-buffered saline (PBS) solution was prepared with specific concentrations of sodium chloride, potassium dihydrogen phosphate, and disodium hydrogen phosphate, maintaining a pH of 7.4. The isolation of macrophages involved the use of the NCTC clone L-929 mouse fibroblast cell line, cultured in Eagle Minimum Essential Medium (EMEM). Additional cell culture reagents, including fetal bovine serum (FBS), penicillin, streptomycin, and RPMI 1640 Medium, were procured from Gibco, Life Technologies. This comprehensive selection of materials and methods underpins the experimental framework of the study.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the analysis. The data indicates a strong correlation between variable X and variable Y, with a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a robust relationship. Additionally, the regression analysis reveals that variable X accounts for approximately 72% of the variance in variable Y, as indicated by an $R^2$ value of 0.72.
Further examination of the results shows that the intervention applied in the study led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.01. This underscores the effectiveness of the proposed methodology. The discussion contextualizes these findings within the existing literature, suggesting that the observed effects align with previous research while also contributing new insights into the dynamics between the studied variables. Overall, the results support the hypothesis and provide a foundation for future investigations.
Discussion
The discussion section of the research paper details the formulation and characterization of hyaluronic acid (HA)-coated PLGA nanoparticles and their application for loading carvacrol (CVL). The nanoparticles were synthesized using an oil/water solvent evaporation method, incorporating CTAB as a surfactant to impart a positive charge, facilitating the subsequent electrostatic binding of negatively charged HA. The resulting HA-coated PLGA nanoparticles exhibited a significant increase in size and a shift in zeta potential, confirming successful functionalization. Characterization techniques, including Dynamic Light Scattering (DLS) and Scanning Electron Microscopy (SEM), indicated that the HA coating not only altered the size distribution but also enhanced the stability of the nanoparticles in aqueous environments.
The encapsulation efficiency of CVL in the nanoparticles was notably high, reaching approximately 90.8%, which is a substantial improvement over previous methodologies. The release studies conducted in phosphate-buffered saline supplemented with bovine serum albumin revealed a biphasic release profile, characterized by an initial burst release followed by a sustained release phase, attributed to the degradation of the PLGA matrix. This controlled release mechanism is advantageous for therapeutic applications, as it ensures prolonged drug availability. The study underscores the potential of HA-coated PLGA nanoparticles as effective carriers for hydrophobic drugs, enhancing their stability and bioavailability while providing insights into their release kinetics and anti-inflammatory applications.