DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s580005
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41783572
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: Wu Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: العناصر النزرة في الصحة
نظرة عامة
تناقش هذه القسم الدور الحاسم لتوازن النحاس في مسببات الاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) ومرض هنتنغتون (HD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS) والتصلب المتعدد (MS) ومرض ويلسون (WD) ومرض منكس (MD) والسكتة الدماغية. إن انتشار هذه الاضطرابات في تزايد بسبب شيخوخة السكان، مما يؤدي إلى تحديات اقتصادية وصحية كبيرة. يمكن أن يؤدي عدم توازن مستويات النحاس – سواء كان فائضًا أو نقصًا – إلى إجهاد أكسدي، واختلال وظيفي في الميتوكوندريا، واضطرابات أيضية، مما يؤدي في النهاية إلى إصابة الخلايا العصبية وموتها. وقد ظهر مفهوم الكوبرتوبيس، وهو شكل جديد من أشكال موت الخلايا المبرمج المرتبط بخلل النحاس، كآلية رئيسية لفهم هذه العمليات.
تؤكد المراجعة على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف للآليات الكامنة وراء توازن النحاس والكوبرتوبيس عبر حالات عصبية مختلفة. كما تبرز إمكانيات الأدوية المنظمة للنحاس في التخفيف من السمية العصبية وحماية صحة الخلايا العصبية، مع الاعتراف أيضًا بحدود الأساليب العلاجية الحالية، مثل ضعف اختراق حاجز الدم في الدماغ (BBB) وخطر تعطيل وظائف البروتينات المعدنية الأساسية. قد تتضمن الاستراتيجيات المستقبلية تطوير أنظمة توصيل مستهدفة، مثل الجسيمات النانوية المستهدفة للدماغ، لتعزيز فعالية وأمان هذه العلاجات. يدعو المؤلفون إلى إجراء دراسات قبل سريرية صارمة تتماشى مع معايير الممارسات المخبرية الجيدة (GLP) لضمان بيانات موثوقة لتقدم العلاجات المستهدفة للكوبرتوبيس.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي المتزايد للصحة العالمية الذي تطرحه الاضطرابات العصبية، والتي تتميز بالتدهور التدريجي للجهاز العصبي. تشير دراسة العبء العالمي للأمراض (GBD) من عام 2021 إلى أن انتشار هذه الاضطرابات من المتوقع أن يرتفع، خاصة بسبب شيخوخة السكان، مما يزيد الضغط على أنظمة الرعاية الصحية. يعتمد سلامة الجهاز العصبي على الألياف العصبية داخل المحاور العصبية، وأي اضطرابات يمكن أن تؤدي إلى إعاقات كبيرة في الوظائف الحسية أو الحركية أو الإدراكية. تواجه الاستراتيجيات العلاجية الحالية تحديات، مما يدفع لاستكشاف طرق مختلفة، بما في ذلك التدخلات متعددة الأهداف التي تمثلها تطوير جزيئات صغيرة ثنائية الهدف لمرض الزهايمر.
تناقش الورقة أيضًا الدور الحاسم لتوازن النحاس في الصحة العصبية، محددة الخلل كآلية مرضية رئيسية مرتبطة بالإجهاد التأكسدي، والاختلال الوظيفي في الميتوكوندريا، والالتهاب العصبي. يتم تقديم مفهوم الكوبرتوبيس، وهو شكل جديد من أشكال موت الخلايا المبرمج الذي ي triggered بفائض النحاس. هذه العملية تعطل استقرار بروتينات مجموعة الحديد-الكبريت، مما يؤدي إلى إجهاد بروتيني، خاصة في الخلايا المعتمدة على الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية. تهدف المقالة إلى تقديم مراجعة شاملة لتمثيل النحاس وآثاره على مختلف الأمراض العصبية، بينما تستكشف أيضًا استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف توازن النحاس لتعزيز جهود الوقاية والعلاج.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث التمثيل الغذائي للنحاس على مستوى النظام، مع التركيز على دوره الحاسم كعنصر تتبع أساسي في عمليات فسيولوجية مختلفة. يتم امتصاص النحاس في الجهاز الهضمي، ويتم تقليله من شكله المؤكسد (Cu(II)) إلى شكله المخفض (Cu(I)) بواسطة الميتالوريدوكتازات، ثم يتم نقله إلى خلايا الظهارة المعوية عبر الناقل عالي الألفة للنحاس 1 (CTR1). بمجرد دخوله مجرى الدم، يرتبط النحاس ببروتينات النقل للتوزيع، حيث يتم امتصاص حوالي 75% بواسطة الكبد، حيث يتم استخدامه في تخليق الإنزيمات النحاسية أو تخزينه. يلعب الكبد دورًا محوريًا في الحفاظ على توازن النحاس من خلال تنظيم الامتصاص والإفراز بناءً على المدخول الغذائي.
تناقش القسم أيضًا الآليات الخلوية لتمثيل النحاس، مع تسليط الضوء على أهمية الشابيرات والنواقل النحاسية في الحفاظ على مستويات النحاس داخل الخلايا. في ظل ظروف نقص النحاس، يقوم عامل النسخ بروتين الخصوصية 1 (Sp1) بزيادة تنظيم CTR1، بينما يؤدي فائض النحاس إلى تحفيز تحلله. تقدم الورقة أيضًا مفهوم الكوبرتوبيس، وهو شكل جديد من موت الخلايا المرتبط بالاختلال الوظيفي في الميتوكوندريا والذي يتميز بتجمع البروتينات الملبسة بالليبويلايت وفقدان بروتينات مجموعة الحديد-الكبريت، مما يؤدي إلى اضطرابات أيضية. يرتبط الخلل في توازن النحاس بعدد من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر، حيث تسهم مستويات النحاس المرتفعة في الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي، مما يؤدي إلى تفاقم التدهور الإدراكي والخلل في المشابك.
DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s580005
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41783572
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): Wu Liu et al.
Primary Topic: Trace Elements in Health
Overview
This section discusses the critical role of copper homeostasis in the pathogenesis of neurological disorders such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), Huntington’s disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Wilson’s disease (WD), Menkes disease (MD), and stroke. The prevalence of these disorders is increasing due to an aging population, leading to significant economic and healthcare challenges. The imbalance of copper levels—either overload or deficiency—can induce oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and metabolic disturbances, ultimately resulting in neuronal injury and death. The concept of cuproptosis, a novel form of programmed cell death linked to copper dysregulation, has emerged as a key mechanism in understanding these processes.
The review emphasizes the need for further exploration of the mechanisms underlying copper homeostasis and cuproptosis across different neurological conditions. It highlights the potential of copper-regulating drugs to mitigate neurotoxicity and protect neuronal health, while also acknowledging the limitations of current therapeutic approaches, such as poor blood-brain barrier (BBB) penetration and the risk of disrupting essential metalloprotein functions. Future strategies may involve the development of targeted delivery systems, like brain-targeted nanoparticles, to enhance the efficacy and safety of these treatments. The authors advocate for rigorous preclinical studies adhering to Good Laboratory Practice (GLP) standards to ensure reliable data for the advancement of cuproptosis-targeted therapies.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the growing global health challenge posed by neurological disorders, which are characterized by the progressive degeneration of the nervous system. The Global Burden of Disease (GBD) study from 2021 indicates that the prevalence of these disorders is expected to rise, particularly due to an aging population, thereby increasing the strain on healthcare systems. The nervous system’s integrity relies on neurofilaments within neuronal axons, and any disruptions can lead to significant impairments in sensory, motor, or cognitive functions. Current therapeutic strategies face challenges, prompting the exploration of various approaches, including multitarget interventions exemplified by the development of dual-target small molecules for Alzheimer’s disease.
The paper also discusses the critical role of copper homeostasis in neurological health, identifying dysregulation as a key pathogenic mechanism linked to oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and neuroinflammation. The concept of cuproptosis, a newly identified form of programmed cell death triggered by copper overload, is introduced. This process disrupts the stability of iron-sulfur cluster proteins, leading to proteotoxic stress, particularly in cells reliant on mitochondrial oxidative phosphorylation. The article aims to provide a comprehensive review of copper metabolism and its implications for various neurological diseases, while also exploring novel therapeutic strategies targeting copper homeostasis to enhance prevention and treatment efforts.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on systemic copper metabolism, emphasizing its critical role as an essential trace element in various physiological processes. Copper is absorbed in the gastrointestinal tract, reduced from its oxidized form (Cu(II)) to its reduced form (Cu(I)) by metalloreductases, and subsequently transported into intestinal epithelial cells via the high-affinity copper transporter 1 (CTR1). Once in the bloodstream, copper binds to carrier proteins for distribution, with approximately 75% being taken up by the liver, where it is utilized for the synthesis of cuproenzymes or stored. The liver plays a pivotal role in maintaining copper homeostasis by regulating absorption and excretion based on dietary intake.
The section further discusses the cellular mechanisms of copper metabolism, highlighting the importance of copper chaperones and transporters in maintaining intracellular copper levels. Under conditions of copper deficiency, the transcription factor Specificity Protein 1 (Sp1) upregulates CTR1, while excess copper triggers its degradation. The paper also introduces the concept of cuproptosis, a novel form of cell death linked to mitochondrial dysfunction and characterized by the aggregation of lipoylated proteins and the loss of iron-sulfur cluster proteins, leading to metabolic disturbances. Dysregulation of copper homeostasis is implicated in various neurological disorders, including Alzheimer’s disease, where elevated copper levels contribute to oxidative stress and neuroinflammation, exacerbating cognitive decline and synaptic dysfunction.