DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01796-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38218941
تاريخ النشر: 2024-01-13
المؤلف: Shengjie Yang وآخرون
الموضوع الرئيسي: العناصر النزرة في الصحة
نظرة عامة
تسلط المراجعة الضوء على الدور الحاسم للنحاس كعنصر غذائي أساسي في عمليات فسيولوجية متنوعة عبر أنواع الخلايا، مشددة على تأثيره المزدوج على الصحة عندما تتعطل التوازنات. يرتبط عدم تنظيم مستويات النحاس، سواء من خلال الزيادة أو النقص، بتطور تصلب الشرايين، مع وجود أدلة ناشئة تدعم مفهوم الكوبروبتوسيس – موت الخلايا الناتج عن النحاس – كعامل مهم في هذه المرض. يقدم المؤلفون نظرة شاملة على استقلاب النحاس وارتباطه بتصلب الشرايين، موضحين الآليات التي يسهم من خلالها اختلال توازن النحاس في الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وضعف وظيفة البطانة.
في الختام، تؤكد التفاعلات المتعددة الأوجه بين مستويات النحاس وتصلب الشرايين على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في المسارات الجزيئية المعنية، وخاصة تلك المتعلقة بالكوبروبتوسيس وضعف الميتوكوندريا. تقترح المراجعة استراتيجيات علاجية محتملة، مثل تعديل مستويات النحاس واستهداف الكوبروبتوسيس، مع التحذير من مخاطر تقليل النحاس بشكل مفرط. إن غياب علامات حيوية محددة للكوبروبتوسيس يمثل تحديًا للتطبيق السريري، مما يبرز ضرورة البحث المستقبلي لتحديد هذه العلامات لتعزيز تصنيف المخاطر وتطوير أساليب علاج شخصية لتصلب الشرايين.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة تصلب الشرايين، وهو مرض مزمن يتميز بتراكم الدهون والالتهاب في جدران الشرايين، مما يؤدي إلى تكوين لويحات يمكن أن تؤدي إلى مشاكل صحية خطيرة مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية. يبرز المؤلفون الطبيعة متعددة العوامل لتصلب الشرايين، المتأثرة بالعوامل الوراثية والبيئية والتمثيل الغذائي. يتم التركيز بشكل خاص على النحاس، وهو عنصر أساسي يلعب أدوارًا حاسمة في عمليات بيولوجية متنوعة، بما في ذلك التنفس الميتوكوندري والدفاع المضاد للأكسدة.
تؤكد الورقة على أهمية الحفاظ على توازن النحاس، حيث يمكن أن يؤدي كل من الزيادة والنقص إلى آثار صحية سلبية. تفترض أن اختلال توازن النحاس قد يزيد من تفاقم تصلب الشرايين من خلال آليات مثل زيادة الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وضعف وظيفة البطانة. بالإضافة إلى ذلك، تقدم المقدمة شكلًا جديدًا من موت الخلايا، يُسمى الكوبروبتوسيس، والذي يعتمد على النحاس وقد يسهم بشكل أكبر في تصلب الشرايين من خلال تحفيز موت الخلايا وإضعاف وظيفة الميتوكوندريا. تهدف المراجعة إلى استكشاف التفاعل بين توازن النحاس، والكوبروبتوسيس، وتصلب الشرايين، مع مناقشة استراتيجيات علاجية محتملة واتجاهات البحث المستقبلية في هذا المجال.
طرق
تلخص هذه القسم دراسات متنوعة تبحث في العلاقة بين مستويات النحاس في المصل وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVDs)، وخاصة مرض الشريان التاجي (CHD) وتصلب الشرايين. وجد ريونانين وآخرون (فنلندا) أن الرجال الذين لديهم أعلى ثلث من مستويات النحاس في المصل كان لديهم خطر نسبي معدل لوفيات مرض الشريان التاجي يبلغ 2.86 (P = 0.03) مقارنةً بالمجموعة الضابطة. وبالمثل، أفاد فورد وآخرون (الولايات المتحدة) بزيادة حوالي 5% في مستويات النحاس في المصل بين الأفراد الذين توفوا بسبب مرض الشريان التاجي على مدى متابعة لمدة 16 عامًا، مما يشير إلى ارتباط محتمل بزيادة خطر الوفاة (p = 0.072). لاحظ كوك وآخرون (هولندا) أن الأفراد الذين لديهم مستويات النحاس في المصل تزيد عن 1.43 ملغ/لتر كان لديهم خطر معدل أعلى بأربعة أضعاف للوفاة بسبب السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية مقارنةً بأولئك الذين لديهم مستويات طبيعية.
تشير نتائج إضافية من سالونين وآخرون (شرق فنلندا) إلى أن مستويات النحاس المرتفعة في المصل (1.02-1.16 ملغ/لتر و≥1.17 ملغ/لتر) كانت مرتبطة بزيادة خطر احتشاء عضلة القلب الحاد (AMI) بمعدل يتراوح بين 3.5 إلى 4.0 أضعاف في الرجال الذين لا يعانون من مرض القلب الإقفاري العرضي. تدعم دراسات أخرى، بما في ذلك تلك التي أجراها نادينا وآخرون (الذين لاحظوا مستويات نحاس أعلى في المرضى المصابين بتصلب الشرايين)، بيغوم وآخرون (مستويات نحاس أعلى بشكل ملحوظ في مرضى احتشاء عضلة القلب)، وتاسيك وآخرون (مستويات نحاس أعلى في المرضى الذين لديهم لويحات نزفية)، الفرضية القائلة بأن ارتفاع مستويات النحاس في المصل مرتبط بزيادة خطر أمراض القلب والأوعية الدموية وتصلب الشرايين. تختتم القسم بالاعتراف بالاختلافات المحتملة في النتائج بسبب التباينات في تصميم الدراسة وبروتوكولات مكملات النحاس.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الدور الحاسم لاستقلاب النحاس في الفسيولوجيا البشرية وتأثيراته على الصحة، وخاصة فيما يتعلق بتصلب الشرايين. النحاس هو عنصر أساسي يشارك في عمليات إنزيمية متنوعة، لكن كل من الزيادة والنقص يمكن أن يؤديان إلى سمية خلوية ومرض. توضح الورقة آليات امتصاص النحاس، والنقل، والتخزين، والإخراج، مشددة على أهمية ناقلات النحاس مثل CTR1 و ATP7A/B في الحفاظ على توازن النحاس النظامي والخلوية. تلعب الكبد دورًا محوريًا في تنظيم مستويات النحاس، حيث يتم التخلص من النحاس الزائد بشكل أساسي من خلال الإخراج الصفراوي.
تستكشف القسم أيضًا الرابط بين اختلال توازن النحاس وتصلب الشرايين، مشددة على الأدلة التي تشير إلى أن كل من مستويات النحاس المرتفعة والمنخفضة مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ترتبط مستويات النحاس المرتفعة في المصل بمعدلات وفاة أعلى بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، بينما أظهر نقص النحاس أنه يضعف الدفاعات المضادة للأكسدة، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي والالتهاب – وهما عاملان رئيسيان في تطور تصلب الشرايين. تناقش الورقة الآليات المحتملة، بما في ذلك الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وضعف وظيفة البطانة، واستقلاب الدهون، التي قد يسهم من خلالها اختلال توازن النحاس في تكوين تصلب الشرايين. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين استقلاب النحاس وصحة القلب والأوعية الدموية، مما يشير إلى أن الحفاظ على مستويات النحاس المثلى أمر حاسم للوقاية من تصلب الشرايين والأمراض ذات الصلة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01796-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38218941
Publication Date: 2024-01-13
Author(s): Shengjie Yang et al.
Primary Topic: Trace Elements in Health
Overview
The review highlights the critical role of copper as an essential micronutrient in various physiological processes across cell types, emphasizing its dual impact on health when homeostasis is disrupted. Dysregulation of copper levels, whether through excess or deficiency, is linked to the development of atherosclerosis, with emerging evidence supporting the concept of cuproptosis—copper-induced cell death—as a significant factor in this pathology. The authors provide a comprehensive overview of copper metabolism and its association with atherosclerosis, detailing the mechanisms by which copper imbalance contributes to oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction.
In conclusion, the multifaceted interactions between copper levels and atherosclerosis underscore the need for further investigation into the molecular pathways involved, particularly those related to cuproptosis and mitochondrial dysfunction. The review suggests potential therapeutic strategies, such as modulating copper levels and targeting cuproptosis, while cautioning against the risks of excessive copper reduction. The absence of specific biomarkers for cuproptosis presents a challenge for clinical application, highlighting the necessity for future research to identify these markers to enhance risk stratification and develop personalized treatment approaches for atherosclerosis.
Introduction
The introduction of the paper discusses atherosclerosis, a chronic disease marked by lipid accumulation and inflammation in arterial walls, leading to the formation of plaques that can result in severe health issues such as myocardial infarction and stroke. The authors highlight the multifactorial nature of atherosclerosis, influenced by genetic, environmental, and metabolic factors. A particular focus is placed on copper, an essential trace element that plays critical roles in various biological processes, including mitochondrial respiration and antioxidant defense.
The paper emphasizes the importance of maintaining copper homeostasis, as both excess and deficiency can lead to adverse health effects. It posits that copper dyshomeostasis may exacerbate atherosclerosis through mechanisms such as increased oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction. Additionally, the introduction introduces a novel form of cell death, termed cuproptosis, which is copper-dependent and may further contribute to atherosclerosis by inducing cell death and impairing mitochondrial function. The review aims to explore the interplay between copper homeostasis, cuproptosis, and atherosclerosis, while also discussing potential therapeutic strategies and future research directions in this area.
Methods
This section summarizes various studies investigating the relationship between serum copper levels and cardiovascular diseases (CVDs), specifically coronary heart disease (CHD) and atherosclerosis. Reunanen et al. (Finland) found that men with the highest tertiles of serum copper had an adjusted relative risk of CHD mortality of 2.86 (P = 0.03) compared to controls. Similarly, Ford et al. (United States) reported a ~5% increase in serum copper levels among individuals who died from CHD over a 16-year follow-up, indicating a potential association with increased mortality risk (p = 0.072). Kok et al. (Netherlands) observed that individuals with serum copper levels above 1.43 mg/liter had a fourfold higher adjusted risk of mortality from cancer and CVD compared to those with normal levels.
Further findings from Salonen et al. (Eastern Finland) indicated that elevated serum copper levels (1.02-1.16 mg/liter and ≥1.17 mg/liter) were associated with a 3.5 to 4.0-fold increased risk of acute myocardial infarction (AMI) in men without symptomatic ischemic heart disease. Other studies, including those by Nadina et al. (noted higher copper levels in atherosclerotic patients), Begum et al. (significantly higher serum copper in AMI patients), and Tasić et al. (higher copper levels in patients with hemorrhagic plaques), further support the hypothesis that elevated serum copper is linked to increased risk of CVDs and atherosclerosis. The section concludes by acknowledging potential discrepancies in findings due to variations in study design and copper supplementation protocols.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the critical role of copper metabolism in human physiology and its implications for health, particularly concerning atherosclerosis. Copper is an essential trace element involved in various enzymatic processes, but both excess and deficiency can lead to cytotoxicity and disease. The paper outlines the mechanisms of copper absorption, transport, storage, and elimination, emphasizing the importance of copper transporters such as CTR1 and ATP7A/B in maintaining systemic and cellular copper homeostasis. The liver plays a pivotal role in regulating copper levels, with excess copper being eliminated primarily through biliary excretion.
The section further explores the link between copper dyshomeostasis and atherosclerosis, highlighting evidence that both elevated and deficient copper levels are associated with increased cardiovascular risk. Elevated serum copper levels correlate with higher mortality rates from cardiovascular diseases, while copper deficiency has been shown to impair antioxidant defenses, leading to oxidative stress and inflammation—key factors in atherosclerosis development. The paper discusses potential mechanisms, including oxidative stress, inflammation, endothelial dysfunction, and lipid metabolism, through which copper imbalance may contribute to atherogenesis. Overall, the findings underscore the complex interplay between copper metabolism and cardiovascular health, suggesting that maintaining optimal copper levels is crucial for preventing atherosclerosis and related diseases.