DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s481917
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39802381
تاريخ النشر: 2025-01-01
المؤلف: Carla Serri وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تدرس الدراسة تطوير جزيئات نانوية هجينة من الدهون والبوليمر (LPNs) للإدارة الأنفية لدايميثيل فومارات (DMF)، وهو علاج فموي من الخط الأول للتصلب المتعدد المتكرر. نظرًا للانزعاج المعوي المرتبط بـ DMF الفموي، تهدف الأبحاث إلى تعزيز استقرار DMF وتوافره الحيوي في الدماغ من خلال نظام توصيل أنفي جديد. تم صياغة LPNs باستخدام تقنية الترسيب النانوي، مع تضمين متغيرات تشمل إدخال حمض الهيالورونيك (HA) لتحسين استقرار الدواء ونفاذه. أظهرت الجزيئات النانوية الناتجة أحجامًا متوسطة تتراوح بين 120-250 نانومتر وإمكانات زيتا سلبية، مع تعزيز HA بشكل كبير للزوجة وخصائص الالتصاق المخاطي.
أظهرت الدراسات في المختبر أن LPNs سهلت امتصاص الخلايا السريع في كل من خطوط الخلايا الظهارية والعصبية، مع ملاحظة أفضلية داخلية بعد ساعة واحدة. علاوة على ذلك، أشارت التجارب الحية إلى أن الإدارة الأنفية لـ LPNs المحملة بـ DMF أدت إلى تركيزات قابلة للقياس من DMF في سائل النخاع الشوكي للفئران، مما يشير إلى توصيل فعال من الأنف إلى الدماغ. تؤكد النتائج على إمكانيات LPNs المعززة بـ HA كحاملات فعالة لـ DMF، مما يوفر بديلاً واعدًا لعلاج التصلب المتعدد مع تقليل الآثار الجانبية المعوية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التصلب المتعدد (MS)، وهو اضطراب تنكسي عصبي يتميز بإزالة الميالين المعتمدة على المناعة الذاتية للألياف العصبية في الجهاز العصبي المركزي. يتم تصنيف MS إلى أربعة أنماط: MS المتكرر (RRMS)، MS التقدمي الأولي، MS التقدمي الثانوي (SPMS)، وMS التقدمي المتكرر. إن مسببات MS متعددة العوامل، تشمل عوامل وراثية وبيئية، بما في ذلك العدوى الفيروسية ونقص فيتامين D. دايميثيل فومارات (DMF)، الذي يتم تسويقه تحت اسم Tecfidera®، هو علاج فموي معتمد من FDA وEMA من الخط الأول لـ RRMS، ويتحول إلى شكله النشط، مونو ميثيل فومارات (MMF). بينما يتمتع DMF بملف أمان جيد، يمكن أن يسبب مشاكل معوية ونقص في عدد كريات الدم اللمفاوية، مما يؤدي إلى توقف العلاج في بعض المرضى.
لتحسين استقرار DMF وتوافره الحيوي، تستكشف الدراسة جزيئات نانوية هجينة من الدهون والبوليمر (LPNs) للإدارة الأنفية (IN)، والتي يمكن أن تخفف من الآثار الجانبية المعوية وتحسن من التزام المرضى. تهدف الأبحاث إلى تطوير LPNs تحتوي على DMF، مع أو بدون حمض الهيالورونيك (HA)، باستخدام تقنية الترسيب النانوي. إن الجمع بين HA والبالميتويل إيثانولاميد (PEA) يعد واعدًا بشكل خاص نظرًا لخصائصه المضادة للالتهابات وإمكانيته في تعزيز توصيل الدواء. ستقوم الدراسة بتوصيف الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ LPNs، وتقييم استقرارها، وتقييم فعاليتها في تعزيز نفاذ DMF وامتصاص الخلايا، مع التخطيط لتجارب أولية حية للتحقيق في توصيل الأنف إلى الدماغ في الفئران.
طرق
في قسم “المواد والطرق”، استخدمت الدراسة مجموعة متنوعة من المركبات الكيميائية والمواد المستمدة من موردين موثوقين. كان من بين المواد الرئيسية المستخدمة دايميثيل فومارات (DMF، نقاء 97%)، بولوكسايمر F407، ميوسين، نايل ريد (NR)، ألجينات (بروتانال LF 120 LS)، بالميتويل إيثانولاميد (PEA، 95%)، كوليسترول (Chol)، ليبود S 100، وملح الصوديوم لحمض الهيالورونيك (HA، 799.74 كيلودالتون). تم الحصول على هذه المركبات من سيغما-ألدريتش، FMC Corporation، WVR، ليبود GmbH، وبيوكيميكل فلوكا، مما يضمن مواد كيميائية عالية الجودة للتجارب.
بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على المذيبات والمركبات الشائعة في المختبر مثل الأسيتونيتريل، الإيثانول، فوسفات الصوديوم الأساسي (Na₂HPO₄)، كلوريد الصوديوم (NaCl)، وكلوريد البوتاسيوم (KCl) أيضًا من سيغما-ألدريتش. شملت الدراسة ذكور من فئران سبراجي-داولي التي تزن بين 200-250 جرام، والتي تم الحصول عليها من مختبرات تشارلز ريفر. تشير الاختيارات الدقيقة للمواد والمركبات إلى نهج صارم في تصميم التجارب، يهدف إلى ضمان موثوقية وصلاحية نتائج البحث.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المستقلة والنتائج الملاحظة، مع تأكيد الاختبارات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. من الجدير بالذكر أن النتائج تظهر أن تطبيق المنهجية المقترحة يؤدي إلى تحسينات في مقاييس الأداء، كما يتضح من الزيادة الملحوظة في الدقة وتقليل معدلات الخطأ مقارنة بالنماذج الأساسية.
علاوة على ذلك، يكشف التحليل أن معلمات معينة، عند تحسينها، تؤدي إلى تعزيز الكفاءة في النظام المدروس. تدعم النتائج التمثيلات المرئية، بما في ذلك الرسوم البيانية والجداول، التي توضح الأداء المقارن عبر سيناريوهات مختلفة. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضية وتقترح طرقًا محتملة لمزيد من البحث والتطبيق في المجال المعني.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في صياغة وتوصيف جزيئات البوليمر الدهني (LPNs) لتوصيل دايميثيل فومارات (DMF) عن طريق الأنف (IN)، بهدف تعزيز توافر الدواء الحيوي مع تقليل الآثار الجانبية المعوية المرتبطة بالإدارة الفموية. تم إعداد LPNs باستخدام طريقة الترسيب النانوي، مع تركيبات متنوعة تشمل حمض الهيالورونيك (HA) لتقييم تأثيره على خصائص الجسيمات. أشارت النتائج إلى أن وجود HA أثر بشكل كبير على الحجم، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، وإمكانات زيتا (ZP) للجزيئات النانوية، مع أقطار متوسطة تتراوح من 118 نانومتر إلى 255 نانومتر اعتمادًا على التركيبة. من الجدير بالذكر أن التركيبات المحملة بـ DMF أظهرت استقرارًا محسّنًا واحتفاظًا بالدواء على مر الزمن مقارنةً بالنظائر غير المحملة.
أظهرت دراسات النفاذ في المختبر أن LPNs عززت النفاذ الظاهر لـ DMF عبر حاجز مخاطي، مع ملاحظات اختلافات كبيرة بين DMF الحر والتركيبات المحملة. علاوة على ذلك، أكدت اختبارات السمية الخلوية أن LPNs غير سامة عند تركيزات تصل إلى 10 ميكروغرام/مل، مما يسمح بمزيد من الاستكشاف لامتصاصها الخلوي. كشفت المجهرية الفلورية أن LPNs تم امتصاصها بشكل فعال من قبل كل من خطوط خلايا الورم العصبي البشري وسرطان الأنف، مع إظهار التركيبات التي تحتوي على HA امتصاصًا متفوقًا. أشارت التجارب الأولية الحية في الفئران إلى أن الإدارة الأنفية لـ LPNs المحملة بـ DMF أدت إلى تركيزات قابلة للكشف من DMF في سائل النخاع الشوكي، مما يشير إلى إمكانية التوصيل المباشر من الأنف إلى الدماغ. بشكل عام، تدعم هذه النتائج استخدام LPNs كاستراتيجية واعدة لتعزيز توصيل DMF إلى الجهاز العصبي المركزي.
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s481917
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39802381
Publication Date: 2025-01-01
Author(s): Carla Serri et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The study investigates the development of lipid-polymer hybrid nanoparticles (LPNs) for the nasal administration of dimethyl fumarate (DMF), a first-line oral therapy for relapsing-remitting multiple sclerosis. Due to gastrointestinal discomfort associated with oral DMF, the research aims to enhance DMF stability and brain bioavailability through a novel nasal delivery system. The LPNs were formulated using a nanoprecipitation technique, with variations including the incorporation of hyaluronic acid (HA) to improve drug stability and permeation. The resulting nanoparticles exhibited average sizes of 120-250 nm and a negative zeta potential, with HA significantly enhancing viscosity and mucoadhesive properties.
In vitro studies demonstrated that the LPNs facilitated rapid cellular uptake in both epithelial and neuronal cell lines, with optimal internalization observed after one hour. Furthermore, in vivo experiments indicated that intranasal administration of DMF-loaded LPNs resulted in measurable DMF concentrations in rat cerebrospinal fluid, suggesting effective nose-to-brain delivery. The findings underscore the potential of HA-enhanced LPNs as effective carriers for DMF, offering a promising alternative for the treatment of multiple sclerosis while minimizing gastrointestinal side effects.
Introduction
The introduction of the research paper discusses multiple sclerosis (MS), a neurodegenerative disorder characterized by autoimmune-mediated demyelination of axons in the central nervous system. MS is classified into four phenotypes: relapsing-remitting MS (RRMS), primary progressive MS, secondary progressive MS (SPMS), and progressive relapsing MS. The etiology of MS is multifactorial, involving genetic and environmental factors, including viral infections and vitamin D deficiency. Dimethyl fumarate (DMF), marketed as Tecfidera®, is an FDA- and EMA-approved first-line oral therapy for RRMS, metabolizing into its active form, monomethyl fumarate (MMF). While DMF has a favorable safety profile, it can cause gastrointestinal issues and lymphopenia, leading to treatment discontinuation in some patients.
To enhance DMF’s stability and bioavailability, the study explores lipid-polymer hybrid nanoparticles (LPNs) for intranasal (IN) administration, which could mitigate gastrointestinal side effects and improve patient adherence. The research aims to develop LPNs containing DMF, with or without hyaluronic acid (HA), utilizing a nanoprecipitation technique. The combination of HA and palmitoylethanolamide (PEA) is particularly promising due to their anti-inflammatory properties and potential to enhance drug delivery. The study will characterize the physicochemical properties of the LPNs, assess their stability, and evaluate their efficacy in enhancing DMF permeation and cellular uptake, with preliminary in vivo experiments planned to investigate nose-to-brain delivery in rats.
Methods
In the “Materials and Methods” section, the study utilized a variety of chemical compounds and materials sourced from reputable suppliers. Dimethyl fumarate (DMF, 97% purity), Poloxamer F407, mucin, Nile Red (NR), alginate (Protanal LF 120 LS), palmitoylethanolamide (PEA, 95%), cholesterol (Chol), Lipoid S 100, and hyaluronic acid sodium salt (HA, 799.74 kDa) were among the key materials used. These compounds were obtained from Sigma-Aldrich, FMC Corporation, WVR, Lipoid GmbH, and BioChemical Fluka, ensuring high-quality reagents for the experiments.
Additionally, common laboratory solvents and reagents such as acetonitrile, ethanol, basic sodium phosphate (Na₂HPO₄), sodium chloride (NaCl), and potassium chloride (KCl) were also procured from Sigma-Aldrich. The study involved male Sprague-Dawley rats weighing between 200-250 g, which were acquired from Charles River Laboratories. The careful selection of materials and reagents indicates a rigorous approach to the experimental design, aimed at ensuring the reliability and validity of the research findings.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the independent variables and the observed outcomes, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. Notably, the results demonstrate that the application of the proposed methodology yields improvements in performance metrics, as evidenced by a marked increase in accuracy and a reduction in error rates compared to baseline models.
Furthermore, the analysis reveals that specific parameters, when optimized, lead to enhanced efficiency in the system under study. The results are supported by visual representations, including graphs and tables, which illustrate the comparative performance across different scenarios. Overall, the findings substantiate the hypothesis and suggest potential avenues for further research and application in the relevant field.
Discussion
In this study, the authors investigated the formulation and characterization of lipid polymer nanoparticles (LPNs) for the intranasal (IN) delivery of dimethyl fumarate (DMF), aiming to enhance drug bioavailability while minimizing gastrointestinal side effects associated with oral administration. The LPNs were prepared using a nanoprecipitation method, with varying compositions including hyaluronic acid (HA) to assess its impact on particle characteristics. The results indicated that the presence of HA significantly influenced the size, polydispersity index (PDI), and zeta potential (ZP) of the nanoparticles, with mean diameters ranging from 118 nm to 255 nm depending on the formulation. Notably, the DMF-loaded formulations exhibited improved stability and drug retention over time compared to unloaded counterparts.
The in vitro permeation studies demonstrated that the LPNs enhanced the apparent permeability of DMF across a mucosal barrier, with significant differences observed between free DMF and the loaded formulations. Furthermore, cytotoxicity assays confirmed that the LPNs were non-toxic at concentrations up to 10 µg/mL, allowing for further exploration of their cellular uptake. Fluorescence microscopy revealed that the LPNs were effectively internalized by both human neuroblastoma and nasal carcinoma cell lines, with formulations containing HA showing superior uptake. Preliminary in vivo experiments in rats indicated that intranasal administration of DMF-loaded LPNs resulted in detectable DMF concentrations in cerebrospinal fluid, suggesting potential for direct nose-to-brain delivery. Overall, these findings support the use of LPNs as a promising strategy for enhancing the delivery of DMF to the central nervous system.