DOI: https://doi.org/10.1038/s41390-025-04072-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40360772
تاريخ النشر: 2025-05-13
المؤلف: Keith Feldman وآخرون
الموضوع الرئيسي: تغذية وصحة الرضع
نظرة عامة
تبحث ورقة البحث في حدوث تعفن الدم البروبيوتيكي لدى الرضع المبتسرين وتقيّم التوازن بين المخاطر والفوائد المرتبطة بالمكملات البروبيوتيكية، خاصة فيما يتعلق بالتهاب الأمعاء الناخر (NEC) وغيرها من الأمراض. أظهرت تحليل تلوي لـ 63 دراسة شملت 20,323 رضيعًا وجود 8 حالات فقط من تعفن الدم البروبيوتيكي، مما أسفر عن تقدير لحدوثه بنسبة 0% (95% CI: 0-10%). أشار التحليل إلى أنه مقابل كل حالة من تعفن الدم البروبيوتيكي، كان هناك حوالي 62 حالة إضافية من التهاب الأمعاء الناخر، و42 حالة وفاة، و92 حدث تعفن دم سريري في المجموعة غير المعرضة. كانت تقارير الحالات تتعلق بشكل أساسي برضع ذوي وزن ولادة منخفض للغاية، مما يبرز مجموعة فرعية معينة في خطر أكبر.
تشير النتائج إلى أنه على الرغم من أن تعفن الدم البروبيوتيكي نادر للغاية، فإن فوائد العلاج بالبروبيوتيك في تقليل معدلات التهاب الأمعاء الناخر كبيرة، خاصة بالنسبة للرضع المبتسرين الأكبر سناً وذوي الوزن المنخفض جداً عند الولادة (VLBW). يدعو المؤلفون إلى نهج متوازن في استخدام البروبيوتيك، مع التأكيد على أهمية تحديد الرضع ذوي المخاطر العالية والانخراط في اتخاذ القرارات المشتركة مع الآباء. يعترفون بالقلق الذي أثارته الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال بشأن نقص المنتجات ذات الجودة الصيدلانية وإمكانية حدوث ضرر، ومع ذلك يجادلون بأن تجنب البروبيوتيك تمامًا قد يشكل مخاطر خاصة به على الرضع. تدعو الورقة إلى تحسين التقارير حول تركيبات البروبيوتيك وممارسات الإدارة لتعزيز رعاية حديثي الولادة في المستقبل.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التهاب الأمعاء الناخر (NEC)، وهو حالة خطيرة تؤثر على الرضع المبتسرين، حيث تتراوح معدلات الوفيات للحالات الشديدة بين 15-25%. غالبًا ما يواجه الناجون مضاعفات طويلة الأمد مثل متلازمة الأمعاء القصيرة ومشاكل في النمو العصبي. على الرغم من التأثيرات الوقائية لحليب الأم والستيرويدات قبل الولادة، كانت التدخلات الوقائية الفعالة محدودة، مما يبرز الحاجة الملحة إلى علاجات جديدة، خاصة بالنظر إلى حدوث التهاب الأمعاء الناخر بنسبة 5-12% لدى الرضع ذوي الوزن المنخفض جداً عند الولادة (VLBW).
تؤكد الورقة على دور تنشيط المناعة المعوي غير الطبيعي بواسطة البكتيريا سالبة الجرام في مسببات التهاب الأمعاء الناخر، مما أدى إلى التحقيقات في تعديل الميكروبيوم المعوي من خلال البريبايوتيك والبروبيوتيك. أظهرت التجارب السريرية والتحليلات التلوية التي شملت أكثر من 100,000 رضيع أن البروبيوتيك يمكن أن تقلل من معدلات التهاب الأمعاء الناخر من المرحلة 2 و3، وتعفن الدم المتأخر، والوفيات من جميع الأسباب، على الرغم من أن أحجام التأثير كانت متواضعة. ومع ذلك، واجه اعتماد البروبيوتيك في وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة (NICUs) في الولايات المتحدة تحديات كبيرة، بما في ذلك المخاوف بشأن تعفن الدم البروبيوتيكي، مما أدى إلى تحذيرات من إدارة الغذاء والدواء والأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال (AAP). في المقابل، دعمت المنظمات الصحية الأوروبية استخدام البروبيوتيك، مشيرة إلى نسبة الفائدة إلى المخاطر المواتية. تهدف الورقة إلى معالجة نقص البيانات الشاملة حول حدوث تعفن الدم البروبيوتيكي لدى الرضع المبتسرين من خلال تحليل تلوي لأكثر من 60 دراسة، مما يوفر رؤى حول المخاطر والنتائج المرتبطة.
الطرق
في هذا القسم، يصف المؤلفون منهجيتهم الشاملة لاختيار الدراسات لتقييم معدلات تعفن الدم البروبيوتيكي لدى حديثي الولادة. كانوا يهدفون إلى تضمين مجموعة متنوعة من الأبحاث المنشورة، مثل التجارب العشوائية، والدراسات الرصدية، وتقارير الحالات، مع الاعتراف بالتحديات التي تطرحها نقص التوحيد في منتجات البروبيوتيك. لتعزيز قوة بحثهم، بدأوا مجموعة دراستهم بمراجع من عملين سابقين هامين: تحليل تلوي شبكي ومراجعة منهجية، كلاهما خضعا لمراجعة صارمة لبروتوكول البحث. كما قاموا بتوسيع مجموعة دراستهم من خلال مراجعة اقتباسات بطريقة كرة الثلج للأعمال المدرجة.
شمل عملية الفرز مراجعَين مستقلين من فريق متعدد التخصصات، اللذان قاما بتقييم ما إذا كان تم الإبلاغ عن تعفن الدم البروبيوتيكي بشكل صريح في كل دراسة. أزال هذا الإجراء بشكل فعال التكرارات والدراسات التي لم تستوفِ معايير محددة، مثل تلك التي تشمل مواضيع غير بشرية أو تدخلات غير بروبيوتيكية، بالإضافة إلى الدراسات المنشورة قبل عام 2000. استخدم المؤلفون معايير Risk-of-Bias 2 للتجارب العشوائية ومقياس نيوكاسل-أوتاوا للدراسات الرصدية لتقييم جودة الأبحاث المدرجة، كما هو موضح في المواد التكميلية الخاصة بهم.
النتائج
في قسم النتائج، تم تحديد ما مجموعه 160 دراسة مرشحة في البداية للمراجعة، تم اختيار 75 دراسة منها للاستخراج الكامل للبيانات. شملت هذه الاختيارات 63 دراسة قدمت مجموعات محددة لتقدير معدلات النتائج، والتي تضمنت 20 دراسة رصدية (3 دراسات مستقبلية و17 دراسات استعادية) و43 تجربة سريرية. بالإضافة إلى ذلك، تم تضمين 12 تقرير حالة في التحليل. يتم تقديم نظرة عامة على مجموعات الدراسة، مصنفة حسب تصميم الدراسة (الدراسات الرصدية والتجارب العشوائية)، في الجدول 1.
المناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون المنهجية والنتائج لتحليلهم الشامل حول حدوث تعفن الدم البروبيوتيكي لدى الرضع. تم استخدام عملية استخراج بيانات موحدة، تتضمن مراجعين مزدوجين لضمان الموثوقية. شمل التحليل بيانات من 63 دراسة، تضم أكثر من 20,000 رضيع تعرضوا للبروبيوتيك، مع الإبلاغ عن ثماني حالات فقط من تعفن الدم المرتبط بالبروبيوتيك، مما أسفر عن معدل حدوث أقل من 0.04%. ومن الجدير بالذكر أنه لم يتم العثور على حالات في مجموعات الوزن المنخفض جداً عند الولادة (VLBW) عبر 32 دراسة شملت أكثر من 11,000 رضيع. ينسب المؤلفون انخفاض معدل الحدوث إلى طرق الكشف الصارمة المستخدمة في الدراسات التي أبلغت عن أحداث تعفن الدم.
تم أيضًا تحليل النتائج الثانوية المتعلقة بالتهاب الأمعاء الناخر (NEC)، وتعفن الدم، والوفيات، مما كشف عن انخفاض معدلات الحدوث لدى الرضع المعرضين للبروبيوتيك مقارنة بالمجموعة الضابطة. تم حساب المخاطر النسبية لـ NEC، وتعفن الدم، والوفاة على أنها 0.60، 0.85، و0.84، على التوالي، مما يشير إلى تأثيرات وقائية كبيرة مرتبطة باستخدام البروبيوتيك. استكشف المؤلفون أيضًا تأثير أنواع تغذية الرضع على النتائج، حيث وجدوا أقوى الفوائد في الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية حصرية، مع ملاحظة تأثيرات إيجابية أيضًا في مجموعات التغذية المختلطة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أنه على الرغم من وجود مخاطر مرتبطة باستخدام البروبيوتيك، فإن الفوائد من حيث تقليل النتائج الشديدة لدى الرضع المبتسرين كبيرة، مما يتطلب اعتبارًا دقيقًا في الممارسة السريرية.
القيود
تسلط القيود في هذا البحث حول حدوث تعفن الدم البروبيوتيكي والنتائج المرتبطة به لدى الرضع المبتسرين الضوء على عدة مخاوف حاسمة متأصلة في التحليلات من نوع المراجعة. تتمثل إحدى القيود الرئيسية في إمكانية وجود تحيز في الإبلاغ عن معدلات تعفن الدم البروبيوتيكي، حيث يتطلب التشخيص الدقيق أن يتطابق كائن تعفن الدم مع البروبيوتيك المعطى، وهو تفصيل غالبًا ما يتم تجاهله في زراعة الدم الروتينية. قد يؤدي ذلك إلى تقدير منخفض للمخاطر أو تصنيف خاطئ لأحداث تعفن الدم السريرية، مما ي skew تحليلات المخاطر والفوائد. للتخفيف من هذه التحيزات، ركز المؤلفون على مجموعة فرعية من 18 دراسة استخدمت بروتوكولات فحص صارمة قائمة على علم الأحياء الدقيقة، والتي أكدت عدم وجود حالات من تعفن الدم البروبيوتيكي بين أكثر من 4,500 رضيع تعرضوا للبروبيوتيك. أظهرت هذه الدراسات، التي كانت في الغالب تجارب عشوائية محكمة عالية الجودة (RCTs)، معدلات منخفضة من التهاب الأمعاء الناخر (NEC) ومعدلات وفيات مماثلة بين المجموعات المعرضة للبروبيوتيك والمجموعات الضابطة.
على الرغم من هذه النتائج، يعترف المؤلفون بحدود التقييمات القائمة على الثقافة وإمكانية وجود تحيز في النشر، حيث قد لا تقوم جميع وحدات حديثي الولادة بالإبلاغ عن استخدام البروبيوتيك الروتيني أو التقاط النتائج السلبية بشكل كافٍ. يؤكدون على الحاجة إلى بروتوكولات تقييم منهجية يمكن أن تكشف عن كل من السلالات اللاهوائية والهوائية، بالإضافة إلى استكشاف التشخيصات الجزيئية والبيانات الحيوية الجديدة في سياق الطب الدقيق. يدعو المؤلفون إلى تحسين بيانات المراقبة بعد التسويق لتعزيز فهم المخاطر المرتبطة بالبروبيوتيك، مما يعزز في النهاية موثوقية نتائجهم مع الدعوة إلى مزيد من المراقبة الشاملة في الممارسة السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41390-025-04072-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40360772
Publication Date: 2025-05-13
Author(s): Keith Feldman et al.
Primary Topic: Infant Nutrition and Health
Overview
The research paper investigates the incidence of probiotic sepsis in preterm infants and evaluates the risk-benefit tradeoffs associated with probiotic supplementation, particularly in relation to necrotizing enterocolitis (NEC) and other morbidities. A meta-analysis of 63 studies involving 20,323 infants revealed only 8 cases of probiotic sepsis, yielding an estimated incidence of 0% (95% CI: 0-10%). The analysis indicated that for each case of probiotic sepsis, there were an estimated 62 additional cases of NEC, 42 deaths, and 92 clinical sepsis events in the unexposed cohort. The case reports predominantly involved extremely low birth weight infants, highlighting a specific sub-population at greater risk.
The findings suggest that while probiotic sepsis is exceedingly rare, the benefits of probiotic therapy in reducing NEC rates are significant, particularly for older preterm and very low birth weight (VLBW) infants. The authors advocate for a balanced approach to probiotic use, emphasizing the importance of identifying high-risk infants and engaging in shared decision-making with parents. They acknowledge the concerns raised by the American Academy of Pediatrics regarding the lack of pharmaceutical-grade products and the potential for harm, yet argue that avoiding probiotics altogether could pose its own risks to infants. The paper calls for improved reporting on probiotic formulations and administration practices to enhance future neonatal care.
Introduction
The introduction of the research paper discusses necrotizing enterocolitis (NEC), a serious condition affecting premature infants, with mortality rates for severe cases ranging from 15-25%. Survivors often face long-term complications such as short bowel syndrome and neurodevelopmental issues. Despite the protective effects of human milk and antenatal steroids, effective preventive interventions have been limited, highlighting the urgent need for new therapies, especially given the 5-12% incidence of NEC in very low birthweight (VLBW) infants.
The paper emphasizes the role of aberrant intestinal immune activation by Gram-negative bacteria in NEC’s pathogenesis, leading to investigations into the modulation of the intestinal microbiome through prebiotics and probiotics. Clinical trials and meta-analyses involving over 100,000 infants have shown that probiotics can reduce rates of stage 2 and 3 NEC, late-onset sepsis, and all-cause mortality, although the effect sizes have been modest. However, the adoption of probiotics in neonatal intensive care units (NICUs) in the USA has faced significant challenges, including concerns over probiotic sepsis, which has led to warnings from the FDA and the American Academy of Pediatrics (AAP). In contrast, European health organizations have endorsed probiotic use, citing a favorable benefit-to-risk ratio. The paper aims to address the lack of comprehensive data on probiotic sepsis incidence in preterm infants through a meta-analysis of over 60 studies, providing insights into the associated risks and outcomes.
Methods
In this section, the authors describe their comprehensive methodology for selecting studies to evaluate neonatal probiotic sepsis rates. They aimed to include a diverse range of published research, such as randomized trials, observational studies, and case reports, while acknowledging the challenges posed by the lack of standardization in probiotic products. To enhance the robustness of their search, they initiated their study pool with citations from two significant prior works: a network meta-analysis and a systematic review, both of which had undergone rigorous search protocol peer review. They further expanded their study pool through a snowball citation review of the included works.
The screening process involved two independent reviewers from a multidisciplinary team, who assessed whether probiotic sepsis was explicitly reported in each study. This process effectively eliminated duplicates and studies that did not meet specific criteria, such as those involving non-human subjects or non-probiotic interventions, as well as studies published before 2000. The authors employed the Risk-of-Bias 2 criteria for randomized trials and the Newcastle-Ottawa Scale for observational studies to evaluate the quality of the included research, as detailed in their supplementary materials.
Results
In the results section, a total of 160 candidate studies were initially identified for review, from which 75 studies were selected for complete data abstraction. This selection comprised 63 studies that provided defined cohorts for estimating outcome rates, which included 20 observational studies (3 prospective and 17 retrospective) and 43 clinical trials. Additionally, 12 case reports were included in the analysis. An overview of the study cohorts, categorized by study design (observational and randomized trials), is presented in Table 1.
Discussion
In this section, the authors discuss the methodology and findings of their comprehensive analysis on the incidence of probiotic sepsis in infants. A standardized data extraction process was employed, involving dual reviewers to ensure reliability. The analysis included data from 63 studies, encompassing over 20,000 infants exposed to probiotics, with only eight reported cases of probiotic-related sepsis, resulting in an incidence rate of less than 0.04%. Notably, no cases were found in very low birth weight (VLBW) populations across 32 studies involving more than 11,000 infants. The authors attribute the low incidence to rigorous detection methods employed in the studies that reported sepsis events.
The secondary outcomes of necrotizing enterocolitis (NEC), sepsis, and mortality were also analyzed, revealing reduced incidence rates in probiotic-exposed infants compared to controls. The relative risks for NEC, sepsis, and death were calculated as 0.60, 0.85, and 0.84, respectively, indicating significant protective effects associated with probiotic use. The authors also explored the impact of infant feeding types on outcomes, finding the strongest benefits in exclusively breastfed infants, while still noting positive effects in mixed feeding cohorts. Overall, the findings suggest that while there are risks associated with probiotic use, the benefits in terms of reducing severe outcomes in preterm infants are substantial, warranting careful consideration in clinical practice.
Limitations
The limitations of this research on probiotic sepsis incidence and associated outcomes in premature infants highlight several critical concerns inherent to review-style analyses. A primary limitation is the potential for reporting bias in probiotic sepsis rates, as accurate diagnosis necessitates that the sepsis organism matches the administered probiotic, a detail often overlooked in routine blood cultures. This may lead to an underestimation of risk or misclassification of clinical sepsis events, thereby skewing risk-benefit analyses. To mitigate these biases, the authors focused on a subset of 18 studies employing rigorous microbiology-based screening protocols, which confirmed no cases of probiotic sepsis among over 4,500 infants exposed to probiotics. These studies, primarily high-quality randomized controlled trials (RCTs), demonstrated reduced rates of necrotizing enterocolitis (NEC) and similar mortality rates between probiotic-exposed and control groups.
Despite these findings, the authors acknowledge the limitations of culture-based assessments and the potential for publication bias, as not all neonatal units may report routine probiotic use or adequately capture adverse outcomes. They emphasize the need for systematic assessment protocols that can detect both anaerobic and aerobic strains, as well as the exploration of molecular diagnostics and novel biomarkers in the context of Precision Medicine. The authors advocate for improved post-market surveillance data to enhance understanding of the risks associated with probiotics, ultimately reinforcing the reliability of their findings while calling for more comprehensive monitoring in clinical practice.