DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1395786
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38835758
تاريخ النشر: 2024-05-21
المؤلف: Bangjun Xu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الفهم الناشئ لظواهر الماكروفاج ودورها الأيضي في عمليات مرضية فسيولوجية مختلفة. وقد أثبتت الدراسات الحديثة وجود علاقة بين ظواهر الماكروفاج ومساراتها الأيضية، مما يشير إلى أن إعادة برمجة الأيض تمكن الماكروفاج من أداء وظائف متنوعة. ومن الجدير بالذكر أن اللاكتات، التي كانت تُعتبر تقليديًا مجرد منتج ثانوي من التحلل السكري، قد تم تحديدها كجزيء إشارة حاسم يؤثر على الاستجابات المناعية والعمليات الأيضية.
تؤكد المراجعة على الاكتشاف الجديد لدور اللاكتات في الوساطة للتغيرات الوراثية في الماكروفاج من خلال تعديلات اللاكتيل، والتي تؤثر بدورها على تحولها الظاهري. يبرز هذا الاكتشاف أهمية استقلاب اللاكتات في وظيفة الماكروفاج. يلخص المؤلفون الجوانب الرئيسية لإعادة برمجة الأيض في الماكروفاج ويستكشفون الآليات التنظيمية للاكتيل على هذه العملية، مع تسليط الضوء على التقدمات الكبيرة في هذا المجال.
مقدمة
ت outlines المقدمة استقطاب الماكروفاج إلى نوعين رئيسيين، M1 و M2، المتأثرين بالعوامل البيئية الدقيقة في الظروف المرضية. تظهر ماكروفاج M1، التي يتم تنشيطها بواسطة الليبوسكرياتيد (LPS) وسيتوكينات Th1، خصائص مؤيدة للالتهاب، بينما تظهر ماكروفاج M2، التي يتم تحفيزها بواسطة سيتوكينات Th2، خصائص مضادة للالتهاب وتساهم في إصلاح الأنسجة والتليف من خلال إفراز عوامل نمو متنوعة. تناقش هذه القسم أيضًا ماكروفاج المرتبطة بالأورام (TAM)، التي تظهر في البداية نمطًا ظاهريًا يعزز المناعة ولكن يمكن أن تتحول إلى حالة مثبطة للمناعة مع تقدم الأورام، متأثرة بعوامل مثل نقص الأكسجين والحموضة في بيئة الورم الدقيقة.
بالإضافة إلى ذلك، تسلط المقدمة الضوء على التباين الأيضي للماكروفاج، والذي يرتبط بمرونتها الظاهرية. تتيح هذه المرونة لماكروفاج M2 إعادة الاستقطاب إلى M1، بينما لا يمكن لماكروفاج M1 العودة إلى M2 بسبب القيود الأيضية. يتم إعادة تعريف دور اللاكتات، التي كانت تُعتبر تقليديًا منتج نفايات أيضية، كجزيء إشارة يمكن أن يؤثر على استقطاب الماكروفاج من خلال تعديل ما بعد الترجمة المعروف باسم اللاكتيل. تؤثر هذه التعديلات على نسخ الجينات ومسارات الأيض، مما يشير إلى أن استقلاب اللاكتات أمر حاسم لتكيف الماكروفاج في سياقات مرضية مختلفة. تهدف المراجعة إلى تلخيص إعادة برمجة الأيض للماكروفاج وتوضيح الآليات التي تؤثر بها اللاكتيل على حالاتهم الوظيفية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الأدوار الحاسمة للتحلل السكري والفوسفوريل الأكسيدي (OXPHOS) في استقطاب الماكروفاج وإعادة برمجة الأيض. يؤكد على أنه بينما يكون التحلل السكري أقل كفاءة في إنتاج ATP (يولد فقط 2 ATP لكل جلوكوز)، فإنه يسمح بتوليد ATP بسرعة، وهو أمر حاسم لماكروفاج M1 خلال الالتهاب الحاد. تعتمد ماكروفاج M1 على التحلل السكري الهوائي المعزز، بينما تفضل ماكروفاج M2 الفوسفوريل الأكسيدي. يتأثر تنظيم هذا التحول الأيضي بشكل كبير بعامل نقص الأكسجين-1α (HIF-1α) وكيناز البيروفات M2 (PKM2)، اللذان يدفعان معًا استقطاب M1 والاستجابات المؤيدة للالتهاب. لقد أظهر تثبيط التحلل السكري أنه يمنع استقطاب M1، مما يشير إلى هدف علاجي محتمل للحالات الالتهابية.
تناقش هذه القسم أيضًا التفاعل المعقد لاستقلاب الأرجينين في استقطاب الماكروفاج، حيث تستخدم ماكروفاج M1 إنزيم أكسيد النيتريك المحفز (iNOS) لإنتاج أكسيد النيتريك (NO)، مما يعزز الاستجابات المؤيدة للالتهاب، بينما تعبر ماكروفاج M2 عن الأرجيناز-1 (Arg1) لتسهيل الوظائف المضادة للالتهاب. تستكشف الورقة أيضًا تأثير واربورغ، حيث تعمل اللاكتات المنتجة خلال التحلل السكري كجزيء إشارة يمكن أن يثبط استقطاب M1 ويعزز خصائص M2. يتم الوساطة لدور اللاكتات في إعادة برمجة الماكروفاج الأيضية من خلال آليات متنوعة، بما في ذلك اللاكتيل الهيستوني وتنشيط مسارات إشارة محددة. تؤكد النتائج على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الأدوار الدقيقة للتحلل السكري واللاكتات في تنشيط الماكروفاج واستقطابها، خاصة في سياق الاستجابات المناعية والتدخلات العلاجية المحتملة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1395786
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38835758
Publication Date: 2024-05-21
Author(s): Bangjun Xu et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
This section provides an overview of the emerging understanding of macrophage phenotypes and their metabolic roles in various pathophysiological processes. Recent studies have established a connection between macrophage phenotypes and their metabolic pathways, indicating that metabolic reprogramming enables macrophages to perform diverse functions. Notably, lactate, traditionally viewed merely as a byproduct of glycolysis, has been identified as a crucial signaling molecule that influences immunological responses and metabolic processes.
The review emphasizes the novel discovery of lactate’s role in mediating epigenetic changes in macrophages via lactylation modifications, which subsequently affect their phenotypic transformation. This finding underscores the importance of lactate metabolism in macrophage functionality. The authors summarize key aspects of metabolic reprogramming in macrophages and explore the regulatory mechanisms of lactylation on this process, highlighting significant advancements in the field.
Introduction
The introduction outlines the polarization of macrophages into two primary phenotypes, M1 and M2, influenced by microenvironmental factors in pathological conditions. M1 macrophages, activated by lipopolysaccharide (LPS) and Th1 cytokines, exhibit pro-inflammatory properties, while M2 macrophages, stimulated by Th2 cytokines, display anti-inflammatory characteristics and contribute to tissue repair and fibrosis through the secretion of various growth factors. The section further discusses tumor-associated macrophages (TAM), which initially exhibit an immune-promoting phenotype but can shift to an immunosuppressive state as tumors progress, influenced by factors such as hypoxia and acidity in the tumor microenvironment.
Additionally, the introduction highlights the metabolic heterogeneity of macrophages, which is linked to their phenotypic plasticity. This plasticity allows M2 macrophages to repolarize to M1, while M1 macrophages cannot revert to M2 due to metabolic constraints. The role of lactate, traditionally viewed as a metabolic waste product, is redefined as a signaling molecule that can influence macrophage polarization through a novel post-translational modification known as lactylation. This modification affects gene transcription and metabolic pathways, suggesting that lactate metabolism is crucial for macrophage adaptation in various pathophysiological contexts. The review aims to summarize the metabolic reprogramming of macrophages and elucidate the mechanisms by which lactylation influences their functional states.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical roles of glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS) in macrophage polarization and metabolic reprogramming. It emphasizes that while glycolysis is less efficient in ATP production (yielding only 2 ATP per glucose), it allows for rapid ATP generation, which is crucial for M1 macrophages during acute inflammation. M1 macrophages rely on enhanced aerobic glycolysis, whereas M2 macrophages favor OXPHOS. The regulation of this metabolic shift is significantly influenced by hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and Pyruvate Kinase M2 (PKM2), which together drive M1 polarization and pro-inflammatory responses. Inhibition of glycolysis has been shown to prevent M1 polarization, suggesting a potential therapeutic target for inflammatory conditions.
The section also discusses the complex interplay of arginine metabolism in macrophage polarization, where M1 macrophages utilize inducible nitric oxide synthase (iNOS) to produce nitric oxide (NO), promoting pro-inflammatory responses, while M2 macrophages express arginase-1 (Arg1) to facilitate anti-inflammatory functions. The paper further explores the Warburg effect, where lactate produced during glycolysis acts as a signaling molecule that can inhibit M1 polarization and promote M2 characteristics. Lactate’s role in macrophage metabolic reprogramming is mediated through various mechanisms, including histone lactylation and activation of specific signaling pathways. The findings underscore the need for further research to clarify the precise roles of glycolysis and lactate in macrophage activation and polarization, particularly in the context of immune responses and potential therapeutic interventions.