DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839958
تاريخ النشر: 2024-06-05
المؤلف: China N. Byrns وآخرون
الموضوع الرئيسي: التيلوميرات والتيلوميراز والشيخوخة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور خلايا الدبق المتقدمة في العمر في أدمغة ذبابة الفاكهة، مسلطة الضوء على طبيعتها المزدوجة في تعزيز كل من التأثيرات المفيدة والضارة. تساعد الخلايا المتقدمة في العمر، بينما تساهم في شفاء الجروح ومنع الأورام، أيضًا في الالتهاب المزمن وتدهور الأنسجة. تحدد الدراسة أن هذه الخلايا الدبقية المتقدمة في العمر تنشأ استجابةً لخلل الميتوكوندريا العصبية وتؤدي بعد ذلك إلى تراكم الدهون في الخلايا الدبقية غير المتقدمة في العمر المجاورة، وهو ظاهرة تم ملاحظتها أيضًا في الخلايا الليفية البشرية.
باستخدام نشاط بروتين المنشط 1 (AP1) كعلامة للشيخوخة، يظهر الباحثون أن استهداف AP1 في الخلايا الدبقية المتقدمة في العمر يمكن أن يقلل من علامات الشيخوخة، ويطيل كل من عمر الذبابة ومدة صحتها، ويمنع تراكم الدهون. ومع ذلك، فإن هذا التدخل ليس بدون عواقب، حيث يؤدي إلى زيادة الضرر التأكسدي في الدماغ وخلل الميتوكوندريا المستمر. بشكل عام، توضح النتائج التفاعل المعقد بين خلل الميتوكوندريا، وتراكم الدهون، وظهور الخلايا الدبقية المتقدمة في العمر، مما يبرز أهميتها في عملية الشيخوخة.
مقدمة
في هذا القسم، يصف المؤلفون ظروف الصيانة والتجارب لذبابة الفاكهة الملانوجاستر المستخدمة في دراستهم. تم تربية الذباب في درجة حرارة مضبوطة تبلغ 25 درجة مئوية ورطوبة نسبية 60%، تحت دورة ضوء وظلام مدتها 12 ساعة، مع استخدام الذكور فقط لتقليل التباين البيولوجي بسبب اختلاف معدلات الشيخوخة بين الجنسين. تم نقل الذباب إلى زجاجات طعام جديدة كل 48 ساعة، وتم إيواؤهم في مجموعات من 20، وتم تعيينهم عشوائيًا لظروف تجريبية مختلفة.
بالنسبة للتجارب التي تتضمن نظام geneSwitch (GAL4-UAS القابل للتحفيز)، تم تزويد الطعام بـ RU-486 (4 ملغ/مل في إيثانول 100%) أو تحكم مركزي، مع السماح للمزيج بالجفاف لمدة 24 ساعة قبل الاستخدام. في تجارب UAS-RNAi المعبر عنها عصبيًا، تم وضع الذباب على طعام RU-486 في وقت خروجهم من الشرنقة وتم الحفاظ عليهم عند 29 درجة مئوية. شملت الدراسة أيضًا تجارب حجب AP1، حيث تم تعيين الذباب بشكل مشابه إما إلى طعام التحكم أو RU-486 عند الخروج من الشرنقة. اختلف نظام العلاج، حيث تلقى بعض الذباب تعرضًا مستمرًا لـ RU-486 بينما تم علاج الآخرين بشكل متقطع. تم اختيار الضوابط للتجارب بناءً على الاختبارات المحددة، حيث كانت الحيوانات التي تغذت على الطعام المطابق للجين كضوابط لتجارب BODIPY لتجنب التداخل من GFP في الكشف.
مناقشة
تناقش الدراسة العلاقة بين خلل الميتوكوندريا العصبية وشيخوخة الخلايا الدبقية في ذبابة الفاكهة، كاشفة أن التغيرات المرتبطة بالعمر في الخلايا العصبية يمكن أن تحفز الشيخوخة في خلايا الدبق المميزة بنشاط AP1. من خلال تسلسل RNA الضخم وفحوصات التدخل RNA المستهدفة (RNAi)، وجدت الدراسة أن الخلايا العصبية المسنّة أظهرت تدهورًا في وظيفة الميتوكوندريا، يتميز بانخفاض مستويات ATP وDNA الميتوكوندري، إلى جانب زيادة في التعبير الجيني الالتهابي. ومن الجدير بالذكر أن تقليل التعبير عن جينات ميتوكوندريا معينة في الخلايا العصبية أدى إلى تنشيط AP1 في خلايا الدبق، مما يشير إلى آلية يمكن من خلالها أن تؤثر صحة الخلايا العصبية على شيخوخة الخلايا الدبقية.
علاوة على ذلك، تسلط الدراسة الضوء على تأثير شيخوخة الخلايا الدبقية على عمر الذبابة ومدة صحتها. أدى الحجب المستمر لنشاط AP1 في الخلايا الدبقية إلى انخفاض في البقاء، بينما حسن الحجب المتقطع من عمر الذبابة ونشاطها الحركي، على غرار النتائج في النماذج الثديية. تشير الدراسة أيضًا إلى أن استهداف AP1 في الخلايا الدبقية يقلل من تراكم الدهون في الخلايا الدبقية غير المتقدمة في العمر، مع تداعيات على استقلاب الدهون المرتبط بالعمر. بشكل عام، تشير النتائج إلى أنه بينما يمكن أن يؤدي استهداف الخلايا الدبقية المتقدمة في العمر إلى إطالة العمر ومدة الصحة، إلا أنه لا يعالج الخلل الأساسي في الميتوكوندريا في الخلايا العصبية، مما يشير إلى أن استراتيجيات مكافحة الشيخوخة الفعالة قد تتطلب نهجًا مزدوجًا لتعزيز صحة كل من الخلايا العصبية والدبقية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839958
Publication Date: 2024-06-05
Author(s): China N. Byrns et al.
Primary Topic: Telomeres, Telomerase, and Senescence
Overview
The research investigates the role of senescent glial cells in the ageing brains of Drosophila, highlighting their dual nature in promoting both beneficial and detrimental effects. Senescent cells, while aiding in wound healing and tumor prevention, also contribute to chronic inflammation and tissue decline. The study identifies that these senescent glia arise in response to neuronal mitochondrial dysfunction and subsequently induce lipid accumulation in adjacent non-senescent glia, a phenomenon also observed in human fibroblasts.
Utilizing Activator Protein 1 (AP1) activity as a marker for senescence, the researchers demonstrate that targeting AP1 in senescent glia can reduce senescence markers, extend both lifespan and health span in flies, and prevent lipid accumulation. However, this intervention is not without trade-offs, as it leads to increased oxidative damage in the brain and persistent mitochondrial dysfunction. Overall, the findings elucidate the complex interplay between mitochondrial dysfunction, lipid accumulation, and the emergence of senescent glia, underscoring their significance in the ageing process.
Introduction
In this section, the authors describe the maintenance and experimental conditions for Drosophila melanogaster used in their study. The flies were reared at a controlled temperature of 25 °C and 60% relative humidity, under a 12-hour light-dark cycle, with male flies exclusively utilized to reduce biological variance due to differing aging rates between sexes. Flies were transferred to fresh food vials every 48 hours, housed in groups of 20, and randomly assigned to various experimental conditions.
For experiments involving the geneSwitch system (inducible GAL4-UAS), the food was supplemented with RU-486 (4 mg/ml in 100% ethanol) or a vehicle control, with the mixture allowed to dry for 24 hours prior to use. In neuronally expressed UAS-RNAi experiments, flies were placed on RU-486 food at the time of adult eclosion and maintained at 29 °C. The study also included AP1 blockade experiments, where flies were similarly assigned to either vehicle or RU-486 food at eclosion. The treatment regimen varied, with some flies receiving continuous RU-486 exposure while others were intermittently treated. Controls for the experiments were selected based on the specific assays, with genotype-matched vehicle-fed animals serving as controls for BODIPY experiments to avoid interference from GFP in detection.
Discussion
The research discusses the relationship between neuronal mitochondrial dysfunction and glial senescence in Drosophila, revealing that age-related changes in neurons can trigger senescence in glial cells marked by AP1 activity. Through bulk RNA sequencing and targeted RNA interference (RNAi) screens, the study found that aged neurons exhibited a decline in mitochondrial function, characterized by reduced ATP levels and mitochondrial DNA, alongside an increase in inflammatory gene expression. Notably, the knockdown of specific mitochondrial genes in neurons led to the activation of AP1 in glial cells, suggesting a mechanism by which neuronal health influences glial senescence.
Furthermore, the study highlights the impact of glial senescence on lifespan and health span in flies. Continuous blockade of glial AP1 activity resulted in decreased survival, while intermittent blockade improved lifespan and locomotor activity, akin to findings in mammalian models. The research also indicates that targeting glial AP1 reduces lipid accumulation in non-senescent glia, with implications for age-related lipid metabolism. Overall, the findings suggest that while targeting senescent glia can extend lifespan and health span, it does not address the underlying mitochondrial dysfunction in neurons, indicating that effective anti-aging strategies may require a dual approach to enhance both neuronal and glial health.