DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-025-01283-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40155451
تاريخ النشر: 2025-03-28
المؤلف: Jagoda Szlachetko وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يبحث المؤلفون الأدوار المزدوجة للخلايا المتعادلة في بيئات الأورام، مقترحين أن استجابة تجمعات خلايا الورم تؤثر على ما إذا كانت الخلايا المتعادلة تظهر أنشطة مؤيدة للورم أو مضادة له. يظهرون أن الخلايا المتعادلة البشرية، عند تحفيزها بواسطة البكتيريا وعوامل مشتقة من خلايا الورم، يمكن أن تقتل مجموعة فرعية من خلايا الورم. ومع ذلك، فإن نسبة كبيرة من هذه الخلايا الورمية تطور مقاومة للقتل الذي تسببه الخلايا المتعادلة، مما يؤدي إلى تحول وظيفي وشكلي يشبه الانتقال الجزئي من الظهارة إلى الميزانشيم. يرتبط هذا الانتقال بزيادة قدرة خلايا الورم على التهرب من التدمير الذي تسببه خلايا القاتل الطبيعي (NK) ويعزز انتشارها إلى العقد اللمفاوية في نموذج فأر قبل سريري.
تحدد الدراسة الإيلاستاز المتعادلة (NE) ومصفوفة الميتالوبروتياز-9 (MMP-9) كوسائط جزيئية رئيسية لهذا التحول الوظيفي. كشفت التحقق في المرضى الذين يعانون من سرطان الرأس والعنق عن جيوب داخل الورم مع استعمار بكتيري كانت غنية بخلايا الورم الميزانشيمية والخلايا المتعادلة التي تعبر عن NE وMMP-9. تسلط هذه النتائج الضوء على التنفيذ المتزامن للوظائف السامة والخاصة بالانتشار بواسطة الخلايا المتعادلة المنشطة وتؤكد على أهمية NE وMMP-9 في انتشار العقد اللمفاوية. توضح الأبحاث التفاعل المعقد بين الخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم وخلايا الورم، مما يوفر رؤى حول الآثار المترتبة على السرطانات المفرطة العدوى والبيئة الدقيقة للورم غير المتوازنة.
مقدمة
في المقدمة، يناقش المؤلفون الدور الحاسم للخلايا المتعادلة كخلايا مناعية فطرية في مكافحة مسببات الأمراض، مع تسليط الضوء على ترسانتها من المركبات المضادة للبكتيريا، بما في ذلك الميالوبيروكسيداز (MPO) والإيلاستاز المتعادلة (NE) ومصفوفة الميتالوبروتياز-9 (MMP-9). لا تعمل هذه المكونات فقط كجزيئات فعالة أثناء العدوى البكتيرية، ولكنها تساهم أيضًا في تقدم الورم من خلال آليات مثل تكاثر خلايا الورم وتكوين الأوعية الدموية، وخاصة التي تتوسطها NE. يشير المؤلفون إلى أن NE يمكن أن تنشط MMP-9، مما يؤثر على هجرة خلايا الورم، وأن الخلايا المتعادلة البشرية تطلق NE القابلة للذوبان مع خصائص مضادة للورم، والتي يمكن أن تحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا السرطان.
تفترض الورقة أن البيئة الدقيقة للورم (TME) قد تستغل الوظائف المضادة للبكتيريا للخلايا المتعادلة، خاصة في المناطق التي تنشأ فيها الأورام بالقرب من استعمار البكتيريا. يفرض المؤلفون أن التحفيز البكتيري يمكن أن يعدل التفاعل بين خلايا الورم والخلايا المتعادلة، مما يدفعهم لتطوير نموذج في المختبر للتحقيق في هذا التفاعل. يؤكدون على التباين والانقسام الوظيفي للخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم (TANs)، مقترحين أن الاستجابات المتفاوتة لخلايا الورم لتحفيز الخلايا المتعادلة قد تفسر السلوكيات المؤيدة للورم أو المضادة له الملاحظة، بدلاً من التنوع الوظيفي للخلايا المتعادلة نفسها فقط. تشير نتائجهم إلى أنه بينما يمكن للخلايا المتعادلة قتل خلايا الورم مباشرة، قد تتبنى خلايا الورم الناجية نمطًا ظاهريًا مؤيدًا للانتشار، مما يبرز التفاعل المعقد بين الاستجابة المناعية وتقدم السرطان في البيئات غير المتوازنة.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. هذه المقاربة الدقيقة ضرورية لتأسيس موثوقية النتائج ولتمكين الباحثين الآخرين من تكرار الدراسة. بشكل عام، تم تصميم الطرق المستخدمة لمعالجة أسئلة البحث بفعالية مع الالتزام بالمعايير العلمية المعمول بها.
نتائج
أنشأت الدراسة بنجاح نظامًا في المختبر للتحقيق في التفاعلات بين خلايا السرطان والخلايا المتعادلة تحت التحفيز البكتيري، باستخدام المكورات العنقودية الذهبية بشكل خاص. تشير النتائج إلى أن خلايا الورم الحنجري (FaDu) المعرضة لمستخلصات الخلايا المتعادلة أظهرت تحولًا نحو شكل ميزانشيمي، والذي تم تعزيزه بشكل أكبر بواسطة تحفيز إضافي مع S. aureus. قامت الأبحاث بتصنيف سلالات البكتيريا إلى مجموعتين بناءً على قدرتها على تحفيز التغيرات الشكلية في خلايا الورم، حيث أظهرت “المستجيبين” انخفاضًا في عدد الخلايا بسبب زيادة موت الخلايا وانخفاض التكاثر عند تعرضها لمستخلصات الخلايا المتعادلة المنشطة.
كشفت التحليلات الإضافية أن خلايا الورم الناجية من المستجيبين أظهرت زيادة في التعبير عن علامات الميزانشيم وبروفايل نسخي مميز يتميز بتعبير عن جينات مرتبطة بالانتشار. أكدت تحليل مجموعة الجينات الغنية (GSEA) أن مجموعات جينات الانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم (EMT) كانت غنية بشكل كبير في خلايا المستجيبين، مما يتماشى مع النتائج السابقة التي تربط برامج EMT بالقدرة على الانتشار. من الجدير بالذكر أن خلايا المستجيبين أيضًا عبرت عن جينات مضادة للموت المبرمج، مما ساهم في مقاومتها ضد السمية الخلوية للخلايا المتعادلة. بشكل عام، تؤكد النتائج قدرة النموذج على إنتاج خلايا ورمية تظهر ميزات رئيسية من EMT، مما يشير إلى آلية محتملة يمكن أن تؤثر من خلالها العدوى البكتيرية على تقدم السرطان.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في التفاعل بين استعمار البكتيريا، والخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم (TANs)، وخلايا الورم في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (SCCHN). وجدوا أن الأورام التي تحتوي على استعمار بكتيري أظهرت زيادة في تسلل الخلايا المتعادلة وزيادة في التعبير عن علامة الميزانشيم فيمنتين، والتي ترتبط بنمط ورمي أكثر عدوانية وانتشار العقد. من الجدير بالذكر أن المرضى الذين لديهم حالة إيجابية في العقد اللمفاوية أظهروا وفرة أكبر من الخلايا المتعادلة وخلايا الورم الميزانشيمية، مما يشير إلى أن وجود البكتيريا قد يعزز بيئة دقيقة للورم مؤيدة للانتشار.
عزز المؤلفون نتائجهم من خلال تجارب في المختبر وفي الجسم الحي، مما يظهر أن التحفيز البكتيري لخلايا الورم يؤدي إلى تنشيط TAN، مما يعزز بدوره هجرة خلايا الورم وانتشارها. على وجه الخصوص، لاحظوا أن الخلايا المتعادلة المنشطة بواسطة البكتيريا يمكن أن تحفز تحولًا ظاهريًا في خلايا الورم الناجية، مما يؤدي إلى زيادة العدوانية والمقاومة ضد السمية الخلوية التي تسببها خلايا القاتل الطبيعي (NK). يبرز هذا الدور المزدوج للخلايا المتعادلة—إظهار كل من الأنشطة المضادة للورم والمؤيدة له—تعقيد البيئة الدقيقة للورم ويقترح أن التفاعلات البكتيرية قد تؤثر بشكل كبير على تقدم الورم والتهرب المناعي في SCCHN.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-025-01283-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40155451
Publication Date: 2025-03-28
Author(s): Jagoda Szlachetko et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
In this study, the authors investigate the dual roles of neutrophils in tumor environments, proposing that the response of tumor cell populations influences whether neutrophils exhibit protumor or antitumor activities. They demonstrate that human neutrophils, when stimulated by bacteria and tumor cell-derived factors, can kill a subset of tumor cells. However, a significant proportion of these tumor cells develop resistance to neutrophil-mediated killing, undergoing a functional and phenotypic shift akin to partial epithelial-to-mesenchymal transition. This transition is linked to an enhanced ability of tumor cells to evade natural killer (NK) cell-mediated destruction and promotes metastasis to lymph nodes in a preclinical mouse model.
The study identifies neutrophil elastase (NE) and matrix metalloprotease-9 (MMP-9) as key molecular mediators of this functional switch. Validation in patients with head and neck cancer revealed intratumoral niches with bacterial colonization that were enriched for mesenchymal tumor cells and neutrophils expressing NE and MMP-9. These findings highlight the simultaneous execution of cytotoxic and prometastatic functions by activated neutrophils and underscore the importance of NE and MMP-9 in lymph node metastasis. The research elucidates the complex interplay between tumor-associated neutrophils and tumor cells, offering insights into the implications for superinfected cancers and the dysbiotic tumor microenvironment.
Introduction
In the introduction, the authors discuss the critical role of neutrophils as innate immune cells in combating pathogens, highlighting their arsenal of antibacterial compounds, including myeloperoxidase (MPO), neutrophil elastase (NE), and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). These components not only serve as effector molecules during bacterial infections but also contribute to tumor progression through mechanisms such as tumor cell proliferation and angiogenesis, particularly mediated by NE. The authors note that NE can activate MMP-9, influencing tumor cell migration, and that human neutrophils release soluble NE with direct antitumor properties, which can induce apoptosis in cancer cells.
The paper posits that the tumor microenvironment (TME) may exploit the antimicrobial functions of neutrophils, especially in areas where tumors arise in proximity to bacterial colonization. The authors hypothesize that bacterial stimulation can modulate the interaction between tumor cells and neutrophils, prompting them to develop an in vitro model to investigate this cross-talk. They emphasize the heterogeneity and functional dichotomy of tumor-associated neutrophils (TANs), suggesting that the varying responses of tumor cells to neutrophil activation may explain the observed protumor or antitumor behaviors, rather than solely the functional diversity of neutrophils themselves. Their findings indicate that while neutrophils can directly kill tumor cells, surviving tumor cells may adopt a prometastatic phenotype, underscoring the complex interplay between the immune response and cancer progression in dysbiotic environments.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section describes the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. This rigorous approach is crucial for establishing the reliability of the results and for enabling other researchers to replicate the study. Overall, the methods employed are designed to address the research questions effectively while adhering to established scientific standards.
Results
The study successfully established an in vitro system to investigate the interactions between carcinoma cells and neutrophils under bacterial stimulation, specifically using Staphylococcus aureus. The findings indicate that hypopharyngeal tumor cells (FaDu) exposed to neutrophil supernatants exhibited a shift towards a mesenchymal morphology, which was further enhanced by additional stimulation with S. aureus. The research categorized bacterial strains into two groups based on their ability to induce morphological changes in tumor cells, with “responders” showing reduced cell counts due to increased cell death and decreased proliferation when exposed to activated neutrophil supernatants.
Further analysis revealed that surviving responder tumor cells displayed upregulation of mesenchymal markers and a distinct transcriptional profile characterized by the expression of metastasis-related genes. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) confirmed that epithelial-mesenchymal transition (EMT) gene sets were significantly enriched in responder cells, aligning with previous findings linking EMT programs to metastatic potential. Notably, responder cells also overexpressed antiapoptotic genes, contributing to their resistance against neutrophil cytotoxicity. Overall, the results underscore the model’s capability to generate tumor cells that exhibit key features of EMT, suggesting a potential mechanism by which bacterial infections may influence cancer progression.
Discussion
In this study, the authors investigated the interplay between bacterial colonization, tumor-associated neutrophils (TANs), and tumor cells in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). They found that tumors with bacterial colonization exhibited increased neutrophil infiltration and higher expression of the mesenchymal marker vimentin, which is associated with a more aggressive tumor phenotype and nodal metastasis. Notably, patients with positive lymph node status showed a greater abundance of neutrophils and mesenchymal tumor cells, suggesting that bacterial presence may promote a prometastatic tumor microenvironment.
The authors further validated their findings through in vitro and in vivo experiments, demonstrating that bacterial stimulation of tumor cells leads to TAN activation, which in turn enhances tumor cell migration and metastasis. Specifically, they observed that neutrophils activated by bacteria could induce a phenotypic switch in surviving tumor cells, resulting in increased aggressiveness and resistance to natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity. This dual role of neutrophils—exhibiting both antitumor and protumor activities—highlights the complexity of the tumor microenvironment and suggests that bacterial interactions may significantly influence tumor progression and immune evasion in SCCHN.