DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03313-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118822
تاريخ النشر: 2025-03-21
المؤلف: Xiaotao Liang وآخرون
الموضوع الرئيسي: إيقاع الساعة البيولوجية والميلاتونين
نظرة عامة
يلعب نظام إيقاع الساعة البيولوجية، المدعوم بالساعة الرئيسية في النواة فوق التصالبية (SCN) في الوطاء والساعات المحيطية في مناطق وأعضاء الدماغ المختلفة، دورًا حاسمًا في تنظيم المزاج. تعتبر الاضطرابات في هذا النظام عوامل خطر كبيرة لاضطرابات المزاج، وخاصة القلق والاكتئاب. الجين Bmal1 ضروري للحفاظ على الإيقاعات اليومية، وقد ربطت الدراسات الحديثة بين خلل SCN وهذه الاضطرابات المزاجية، على الرغم من أن الآليات لا تزال غير واضحة.
تستكشف هذه الدراسة العلاقة بين اضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية وسلوكيات مشابهة للقلق والاكتئاب. باستخدام اختبارات سلوكية، وتتبع الفيروسات، وتقنيات علم الأحياء الجزيئي، حدد الباحثون الاتصالات العصبية من SCN إلى النواة المذنبة. أظهرت الفئران التي تعاني من إصابات في SCN وإزالة جينية مشروطة لـ Bmal1 إيقاعات درجة حرارة الجسم الأساسية المعطلة وأظهرت سلوكيات مشابهة للقلق والاكتئاب. ومن الملاحظ أن هذه الفئران أظهرت تعبيرًا متغيرًا لجينات بروتين الساعة وزيادة تنظيم مسار إشارة عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) – مستقبل كيناز التيروزين B (TrkB) في النواة المذنبة. عكس إعطاء مثبط TrkB ANA-12 هذه السلوكيات المرتبطة بالمزاج بشكل فعال. تشير هذه النتائج إلى أن خلل SCN قد يساهم في تطور القلق والاكتئاب من خلال مسار BDNF-TrkB في النواة المذنبة، مما يبرز Bmal1 كهدف علاجي محتمل لاضطرابات المزاج.
مقدمة
تستعرض مقدمة هذه الورقة البحثية الدور الحاسم لنظام الإيقاع اليومي في تنظيم الإيقاعات الفسيولوجية والخلوية والسلوكية بدورة 24 ساعة، والتي تحكمها بشكل أساسي حلقات التغذية الراجعة من النسخ والترجمة (TTFL) التي تشمل جينات الساعة مثل Bmal1 وClock وCry وPer. تبرز الساعة الرئيسية الموجودة في النواة فوق التصالبية (SCN) في الوطاء والساعات المحيطية في أعضاء مختلفة. تؤكد الورقة على العلاقة بين الاضطرابات اليومية واضطرابات المزاج، وخاصة القلق والاكتئاب، مشيرة إلى أن هذه الحالات غالبًا ما تظهر بأعراض مرتبطة باضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية، مثل صعوبات النوم. تشير الأدلة إلى أن مثل هذه الاضطرابات يمكن أن تزيد من خطر القلق والاكتئاب بنسبة 25-40% وقد تتنبأ بالتكرار.
يقترح المؤلفون أن الخلل في SCN قد يؤدي إلى سلوكيات مشابهة للقلق والاكتئاب من خلال مسار إشارة BDNF-TrkB في النواة المذنبة، وهي منطقة في الدماغ أساسية لتنظيم العواطف. يصفون نهجهم التجريبي، الذي يتضمن حقن ستيريوتاكتيك في SCN وإنشاء نموذج لاضطراب إيقاع الساعة البيولوجية في الفئران. سيتم استخدام تقييمات سلوكية وتقنيات علم الأحياء الجزيئي للتحقيق في تأثيرات جينات بروتين الساعة ومسار BDNF-TrkB، بهدف توضيح الآليات التي تربط خلل إيقاع الساعة البيولوجية باضطرابات المزاج.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة في تجاربهم على الحيوانات، والتي أجريت وفقًا للإرشادات الأخلاقية وتمت الموافقة عليها من قبل اللجان المعنية في جامعة الطب الجنوبية. استخدمت الدراسة ذكور الفئران C57BL/6 J البالغة من العمر 8 أسابيع وفئران Bmal1 flox/flox، جميعها مأخوذة من مركز الحيوانات التجريبية في جامعة الطب الجنوبية في قوانغتشو، الصين. تم الحفاظ على الفئران في ظروف بيئية خاضعة للرقابة، تحديدًا عند درجة حرارة 25 درجة مئوية ± 1 درجة مئوية ورطوبة 50% ± 5%، مع وصول غير مقيد إلى الطعام والماء.
بالإضافة إلى ذلك، تم إخضاع الفئران لدورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة، حيث بدأت مرحلة الضوء في الساعة 7:00 صباحًا (وقت زايجبير 0، ZT0) وانتهت في الساعة 7:00 مساءً (ZT12) لمدة أسبوع قبل التجارب. تأكد المؤلفون من أن التجارب تتماشى مع إرشادات ARRIVE ومعايير المجلس الوطني للبحوث لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية. من المهم أن التجارب أجريت بطريقة عمياء، مما يضمن أن الباحثين لم يكونوا على علم بتعيينات المجموعات وظروف العلاج، مما يقلل من التحيز في النتائج.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في الورقة البحثية النتائج المستمدة من التجارب أو التحليلات التي أجريت. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتوضيح النتائج الرئيسية. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات الأولية أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الاتجاهات أو التباينات الهامة.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن مقاييس محددة، مثل القيم المتوسطة، والانحرافات المعيارية، وقيم p، لدعم استنتاجاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي علاقات ملحوظة بين المتغيرات، مثل الارتباطات أو الروابط السببية، بالتفصيل، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج في السياق الأوسع لمجال البحث. بشكل عام، يعمل هذا القسم كأساس حاسم للنقاش والتفسير اللاحق للنتائج.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات الإصابات الثنائية في النواة فوق التصالبية (SCN) والإزالة الجينية المشروطة (cKO) لجين Bmal1 على الإيقاعات اليومية وسلوكيات مشابهة للقلق والاكتئاب في فئران C57BL/6 J. تم إجراء إصابات SCN باستخدام تقنية ستيريوتاكتيك، مما أدى إلى تلف هيكلي كبير وإيقاعات غير منتظمة لدرجة حرارة الجسم، مما يتناقض مع الأنماط اليومية الطبيعية التي لوحظت في الفئران التي أجريت عليها عمليات وهمية. كما أدى cKO لـ Bmal1 إلى إيقاعات يومية معطلة، تتميز بتغيرات في سعة التذبذب لجينات الساعة الرئيسية في النواة المذنبة، بما في ذلك Bmal1 وClock وPer1 وPer2.
كشفت التقييمات السلوكية أن كل من إصابات SCN وإزالة Bmal1 أدت إلى سلوكيات مشابهة للقلق والاكتئاب، كما يتضح من تقليل الاستكشاف في اختبار الحقل المفتوح (OFT) ومتاهة بلاس المرتفعة (EPM)، وتناقص تفضيل السكروز، وزيادة السكون في اختبار تعليق الذيل (TST) واختبار السباحة القسرية (FST). ومن الملاحظ أن حقن مضاد TrkB ANA-12 عكس هذه السلوكيات، مما يشير إلى أن مسار إشارة BDNF-TrkB يتوسط القلق والاكتئاب الملحوظين استجابة لخلل SCN. علاوة على ذلك، أدى علاج ANA-12 إلى تقليل كبير في تعبير BDNF وإشاراته في النواة المذنبة، مما يعزز دور SCN في تنظيم المزاج والإيقاعات اليومية من خلال مسارات إشارة BDNF. تؤكد هذه النتائج العلاقة الحاسمة بين التنظيم اليومي والسلوك العاطفي، مما يبرز الطرق العلاجية المحتملة لاضطرابات المزاج المرتبطة بالاضطرابات اليومية.
القيود
تنبع قيود هذه الدراسة بشكل أساسي من نطاقها الزمني واختيار العينة. كانت الملاحظات مقيدة بفترة 24 ساعة، مما يشير إلى أن تمديد المدة إلى 48 أو 72 ساعة قد يوفر رؤى أعمق حول ديناميات تعبير جينات إيقاع الساعة البيولوجية. بينما أثبت تتبع التشريح وجود اتصال بين النواة فوق التصالبية (SCN) والنواة المذنبة، لا تزال الديناميات الوظيفية لهذه الاتصالات غير مستكشفة. يمكن أن توضح الأبحاث المستقبلية التي تستخدم تقنيات الأوبتوجينيتك الآثار الوظيفية لهذه المسارات التشريحية.
بالإضافة إلى ذلك، يحد تركيز الدراسة على الفئران الذكور لتجنب التأثيرات المربكة للإستروجين على التنظيم اليومي من إمكانية تعميم النتائج على كلا الجنسين. نظرًا لارتفاع انتشار القلق والاكتئاب لدى الإناث، وللتأثير المحتمل للإستروجين على الإيقاعات اليومية وتنظيم المزاج، يجب أن تشمل التحقيقات المستقبلية مواضيع أنثوية. هذه الشمولية ضرورية لفهم الآليات الخاصة بالجنس المتعلقة بالاضطرابات اليومية واضطرابات المزاج، خاصة فيما يتعلق بمسار إشارة BDNF-TrkB.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03313-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118822
Publication Date: 2025-03-21
Author(s): Xiaotao Liang et al.
Primary Topic: Circadian rhythm and melatonin
Overview
The circadian rhythm system, anchored by the master clock in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus and peripheral clocks in various brain regions and organs, plays a critical role in regulating mood. Disturbances in this system are significant risk factors for mood disorders, particularly anxiety and depression. The gene Bmal1 is essential for maintaining circadian rhythms, and recent studies have linked SCN dysfunction to these mood disorders, although the mechanisms remain unclear.
This study investigates the relationship between circadian rhythm disturbances and anxiety- and depression-like behaviors. Utilizing behavioral tests, viral tracing, and molecular biology techniques, the researchers identified neural connections from the SCN to the striatum. Mice with SCN lesions and conditional knockout of Bmal1 exhibited disrupted core body temperature rhythms and displayed anxiety- and depression-like behaviors. Notably, these mice showed altered expression of clock protein genes and an upregulation of the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) – Tyrosine Kinase receptor B (TrkB) signaling pathway in the striatum. The administration of the TrkB inhibitor ANA-12 effectively reversed these mood-related behaviors. These findings suggest that SCN dysfunction may contribute to the development of anxiety and depression through the BDNF-TrkB pathway in the striatum, highlighting Bmal1 as a potential therapeutic target for mood disorders.
Introduction
The introduction of this research paper outlines the critical role of the circadian system in regulating physiological, cellular, and behavioral rhythms with a 24-hour cycle, primarily governed by transcription-translation feedback loops (TTFL) involving clock genes such as Bmal1, Clock, Cry, and Per. It highlights the master clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus and peripheral clocks in various organs. The paper emphasizes the association between circadian disturbances and mood disorders, particularly anxiety and depression, noting that these conditions often present with symptoms linked to circadian rhythm disruptions, such as sleep difficulties. Evidence suggests that such disruptions can increase the risk of anxiety and depression by 25-40% and may predict recurrence.
The authors propose that dysfunction in the SCN may lead to anxiety- and depression-like behaviors through the BDNF-TrkB signaling pathway in the striatum, a brain region integral to emotional regulation. They describe their experimental approach, which includes stereotaxic injections into the SCN and the creation of a circadian rhythm disorder model in mice. Behavioral assessments and molecular biology techniques will be employed to investigate the effects of clock protein genes and the BDNF-TrkB pathway, aiming to elucidate the mechanisms linking circadian rhythm dysfunction to mood disorders.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods used for their animal experiments, which were conducted in accordance with ethical guidelines and approved by the relevant committees at Southern Medical University. The study utilized male 8-week-old C57BL/6 J mice and Bmal1 flox/flox mice, all sourced from the Experimental Animal Center of Southern Medical University in Guangzhou, China. The mice were maintained under controlled environmental conditions, specifically at a temperature of 25 °C ± 1 °C and humidity of 50% ± 5%, with unrestricted access to food and water.
Additionally, the mice were subjected to a 12-hour light/dark cycle, with the light phase beginning at 7:00 AM (Zeitgeber Time 0, ZT0) and ending at 7:00 PM (ZT12) for one week prior to the experiments. The authors ensured that the experiments adhered to the ARRIVE guidelines and the National Research Council’s standards for the care and use of laboratory animals. Importantly, the experiments were conducted in a blinded manner, ensuring that the experimenters were unaware of the group assignments and treatment conditions, thereby minimizing bias in the results.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables to illustrate key outcomes. The results are often compared against the initial hypotheses or previous studies to highlight significant trends or discrepancies.
In this section, the authors may report specific metrics, such as mean values, standard deviations, and p-values, to substantiate their conclusions. Additionally, any observed relationships between variables, such as correlations or causal links, are discussed in detail, providing insights into the implications of the findings within the broader context of the research field. Overall, this section serves as a critical foundation for the subsequent discussion and interpretation of the results.
Discussion
In this study, the effects of bilateral lesions in the suprachiasmatic nucleus (SCN) and conditional knockout (cKO) of the Bmal1 gene on circadian rhythms and anxiety/depression-like behaviors were investigated in C57BL/6 J mice. The SCN lesions were performed using a stereotactic technique, leading to significant structural damage and erratic body temperature rhythms, contrasting with the normal circadian patterns observed in sham-operated mice. The cKO of Bmal1 also resulted in disrupted circadian rhythms, characterized by altered oscillation amplitudes of key circadian genes in the striatum, including Bmal1, Clock, Per1, and Per2.
Behavioral assessments revealed that both SCN lesions and Bmal1 knockout induced anxiety- and depression-like behaviors, as evidenced by reduced exploration in the Open Field Test (OFT) and Elevated Plus Maze (EPM), diminished sucrose preference, and increased immobility in the Tail Suspension Test (TST) and Forced Swim Test (FST). Notably, the infusion of the TrkB antagonist ANA-12 reversed these behaviors, suggesting that the BDNF-TrkB signaling pathway mediates the observed anxiety and depression in response to SCN dysfunction. Furthermore, ANA-12 treatment significantly downregulated BDNF expression and its signaling in the striatum, reinforcing the role of the SCN in regulating mood and circadian rhythms through BDNF signaling pathways. These findings underscore the critical relationship between circadian regulation and emotional behavior, highlighting potential therapeutic avenues for mood disorders linked to circadian disruptions.
Limitations
The limitations of this study primarily stem from its temporal scope and sample selection. Observations were restricted to a 24-hour period, suggesting that extending the duration to 48 or 72 hours could provide deeper insights into the dynamics of circadian rhythm gene expression. While anatomical tracing established connectivity between the suprachiasmatic nucleus (SCN) and the striatum, the functional dynamics of these connections remain unexplored. Future research utilizing optogenetic techniques could clarify the functional implications of these anatomical pathways.
Additionally, the study’s focus on male mice to avoid confounding effects of estrogen on circadian regulation limits the generalizability of the findings to both sexes. Given the higher prevalence of anxiety and depression in females, and the potential influence of estrogen on circadian rhythms and mood regulation, future investigations should include female subjects. This inclusion is essential for understanding sex-specific mechanisms related to circadian disruption and mood disorders, particularly concerning the BDNF-TrkB signaling pathway.