DOI: https://doi.org/10.3390/genes17010097
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41595515
تاريخ النشر: 2026-01-18
المؤلف: Jonas Dalsberg وآخرون
الموضوع الرئيسي: اضطرابات الطيف القهري الوسواسي
نظرة عامة
تدرس الدراسة العوامل البيئية والوراثية التي تسهم في اضطراب طيف التشنجات (TSD)، والذي يشمل متلازمة توريت واضطراب التشنجات المزمن. باستخدام مجموعة من أحد عشر زوجًا من التوائم المتماثلة، سواء كانت غير متوافقة أو متوافقة مع TSD، أجرى الباحثون تسلسل RNA وتحليلات ميثيل الحمض النووي على عينات الدم المحيطية. وقد حددوا اثني عشر جينًا معبرًا عنه بشكل مختلف، معظمها من RNAs غير المشفرة الطويلة والجينات الزائفة، مع ارتباط الجين الصغير RNY1 بشكل كبير بشدة التشنجات، مما يشير إلى احتمال وجود مشاركة مرتبطة بالمناعة.
بينما كشفت تحليل ميثيل الحمض النووي عن حوالي 30,000 مجس ذو دلالة اسمية، لم يبقَ أي منها ذا دلالة بعد تصحيح الاختبارات المتعددة. ومع ذلك، أبرز تحليل ميثيل الصفات الكمية المعبر عنها (eQTM) 236 جينًا مرتبطًا بالميثيل. أشار تحليل إثراء مجموعة الجينات إلى انخفاض واسع في المسارات المتعلقة بالترجمة، ومعالجة RNA، والوظائف العصبية في الأفراد المصابين بـ TSD، مع مسارات KEGG ملحوظة تشمل وظيفة الريبوسوم وإدمان النيكوتين. تشير هذه النتائج إلى أن التغيرات في التعبير الجيني الناتجة عن البيئة قد تلعب دورًا في مسببات TSD، خاصة من خلال عدم تنظيم المسارات المناعية والعصبية، على الرغم من القيود التي تفرضها حجم العينة الصغيرة.
مقدمة
متلازمة توريت (TS) هي اضطراب متعدد العوامل يظهر في الطفولة، يتميز بالتشنجات الحركية والصوتية، بينما يظهر اضطراب التشنجات المزمن (CTD) إما بتشنجات حركية أو صوتية. نظرًا لعدم وجود تمييزات سريرية أو وراثية بين TS وCTD، تم اقتراح مصطلح اضطراب طيف التشنجات (TSD). تظهر الأعراض عادة بين سن 3 و8، مع ذروة الشدة من سن 8 إلى 12، ويختبر العديد من المرضى تخفيف الأعراض أو الشفاء بحلول سن البلوغ. ومع ذلك، أظهرت دراسة طولية أن 18% فقط من الأفراد المصابين بـ TSD يحققون الشفاء التام بعد سن 16، مع استمرار جزء كبير في تجربة التشنجات.
تتراوح نسبة انتشار TSD من 0.1% إلى 6%، مع نسبة ملحوظة من الذكور إلى الإناث تبلغ 4:1، ومعدل عالٍ من الترافق مع اضطرابات مثل اضطراب الوسواس القهري (OCD) واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD). تشير الدراسات الوراثية إلى وراثة TSD بين 0.21 و0.77، مع احتمال مشاركة جينات معينة ومواقع وراثية، على الرغم من أن الآليات لا تزال غير مفهومة جيدًا. بالإضافة إلى ذلك، تم الإشارة إلى دور أنظمة الناقلات العصبية، وخاصة الدوبامين والسيروتونين، في تعديل تكرار التشنجات. على الرغم من النتائج الواعدة من دراسات الجينات المرشحة والملاحظات المتعلقة بتغيرات ميثيل الحمض النووي في الاضطرابات ذات الصلة، لا تزال القابلية للتكرار تمثل تحديًا. تهدف الدراسة إلى استكشاف التغيرات الوراثية والنسخية الناتجة عن البيئة في التوائم المتماثلة غير المتوافقة مع TSD، مع فرضية أن هذا التصميم سيقلل من التباين الوراثي ويسلط الضوء على التأثيرات البيئية على مرض TSD.
طرق البحث
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة في دراستهم، التي تحقق في اختلافات التعبير الجيني وميثيل الحمض النووي بين التوائم المتماثلة غير المتوافقة مع اضطراب متلازمة توريت (TSD). تشمل المواد التكميلية جداول وأشكال مختلفة تقدم بيانات وصفية مفصلة، ونتائج تحليل التعبير التفاضلي لأكثر من 26,000 جين، ونتائج تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA) لمسارات Gene Ontology (GO) وKEGG. من الجدير بالذكر أن نتائج التحليل مستمدة من قواعد بيانات معروفة مثل GeneCards وGTEx Portal.
تضمن تصميم الدراسة 22 توأمًا متماثلًا، مصنفين إلى أزواج غير متوافقة مع TSD، ومتوافقة مع TSD، وأزواج غير مصابة. تم إجراء تدابير مراقبة الجودة لبيانات تسلسل RNA وميثيل الحمض النووي، بما في ذلك تحليل المكونات الرئيسية (PCA) لتحديد الاتجاهات ومصادر التباين. أظهرت نتائج PCA أن المكون الرئيسي الأول (PC1) لبيانات تسلسل RNA يمثل 55% من التباين، متأثرًا بشكل رئيسي بحجم المكتبة، بينما كان المكون الثاني (PC2) مدفوعًا بالفروق الجنسية. بالنسبة لبيانات ميثيل الحمض النووي، كان PC1 يمثل 27% من التباين بسبب تأثيرات الدفعة، مع انعكاس PC2 للفروق الجنسية. تم استخدام تحليل المتغيرات البديلة للتخفيف من تأثيرات الدفعة وتعزيز اكتشاف الفروق البيولوجية الحقيقية، مما أدى إلى تحسين الخطية في مخططات الكمية-الكمية لقيم p.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية تحديد ارتباطات هامة بين المتغيرات المدروسة، والتي تم قياسها باستخدام طرق إحصائية. تشير البيانات إلى أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بسلوك النظام قيد التحقيق، مع درجة عالية من الموثوقية كما يتضح من قيم $R^2$ المحسوبة.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق يؤدي إلى تحسين ملحوظ في النتائج المقاسة، مع قيم p تشير إلى دلالة إحصائية (p < 0.05). تمثل التمثيلات المرئية، مثل الرسوم البيانية والجداول، هذه النتائج بشكل أكبر، مما يبرز الاتجاهات والأنماط التي تدعم الفرضيات المطروحة في الدراسة. بشكل عام، تدعم النتائج الإطار النظري وتوفر أساسًا لتوجهات البحث المستقبلية.
المناقشة
في هذه الدراسة، حقق المؤلفون في العوامل الوراثية والوراثية المرتبطة باضطراب طيف التشنجات (TSD) باستخدام مجموعة من التوائم المتماثلة، والتي تضمنت خمسة أزواج غير متوافقة، وأربعة أزواج متوافقة، وتوأمين غير مصابين. كشفت التحليلات عن سبعة جينات معبرة عنها بشكل مختلف (DEGs) بمعدل اكتشاف خاطئ (FDR) أقل من 5%، وثمانية DEGs إضافية بمعدل FDR أقل من 20%. من الجدير بالذكر أن 11 من هذه DEGs كانت RNAs غير مشفرة طويلة وجينات زائفة، العديد منها كان غير موصوف بشكل جيد. كما وجدت الدراسة ارتباطات كبيرة بين التعبير الجيني ودرجات مقياس شدة التشنجات العالمي في ييل (YGTSS)، مع تسليط الضوء بشكل خاص على الجين RNY1، الذي ارتبط عكسيًا مع درجات YGTSS ويُعتقد أنه مرتبط بالاستجابات المناعية.
حدد تحليل ميثيل الصفات الكمية المعبر عنها (eQTM) 12 eQTMs منظمة بواسطة السيز، مع وجود الارتباط الأكثر أهمية بين الكيموتريبسين C (CTRC) ومجس ميثيل محدد. أشار تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA) إلى أن معظم المسارات المتغيرة كانت مرتبطة بالترجمة ومعالجة mRNA، مع انخفاض ملحوظ في الجينات لدى مرضى TSD مقارنة بالضوابط. تشير هذه النتائج إلى أن العوامل البيئية قد تؤثر على التعبير الجيني وتساهم في مسببات TSD، خاصة من خلال عدم تنظيم المسارات المناعية والعصبية. ومع ذلك، تعترف الدراسة بحدودها بسبب حجم العينة الصغيرة، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من هذه النتائج.
DOI: https://doi.org/10.3390/genes17010097
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41595515
Publication Date: 2026-01-18
Author(s): Jonas Dalsberg et al.
Primary Topic: Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders
Overview
The study investigates the environmental and epigenetic factors contributing to tic spectrum disorder (TSD), which includes Tourette syndrome and chronic tic disorder. Utilizing a cohort of eleven monozygotic twin pairs, either discordant or concordant for TSD, the researchers conducted RNA sequencing and DNA methylation analyses on peripheral blood samples. They identified a dozen differentially expressed genes, primarily long non-coding RNAs and pseudogenes, with the small RNA gene RNY1 showing a significant association with tic severity, indicating potential immune-related involvement.
While DNA methylation analysis revealed approximately 30,000 probes with nominal significance, none remained significant after correcting for multiple testing. However, expression quantitative trait methylation (eQTM) analysis highlighted 236 methylation-associated genes. Gene set enrichment analysis indicated a broad downregulation of pathways related to translation, RNA processing, and neurobiological functions in TSD individuals, with notable KEGG pathways including ribosome function and nicotine addiction. These findings suggest that environmentally induced gene expression alterations may play a role in TSD pathogenesis, particularly through the dysregulation of immune and neuronal pathways, despite the limitations posed by the small sample size.
Introduction
Tourette syndrome (TS) is a multifactorial disorder that manifests in childhood, characterized by both motor and vocal tics, while chronic tic disorder (CTD) presents with either motor or vocal tics. Due to the lack of clinical or genetic distinctions between TS and CTD, the term tic spectrum disorder (TSD) has been proposed. Symptoms typically emerge between ages 3 and 8, with severity peaking from ages 8 to 12, and many patients experience symptom attenuation or remission by adulthood. However, a longitudinal study indicated that only 18% of individuals with TSD achieve complete remission after age 16, with a significant portion continuing to experience tics.
The prevalence of TSD ranges from 0.1% to 6%, with a notable male-to-female ratio of 4:1, and a high comorbidity rate with disorders such as obsessive-compulsive disorder (OCD) and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Genetic studies suggest a heritability of TSD between 0.21 and 0.77, with potential involvement of specific genes and genetic loci, although the mechanisms remain poorly understood. Additionally, the role of neurotransmitter systems, particularly dopamine and serotonin, has been implicated in tic frequency modulation. Despite promising findings from candidate gene studies and observations of DNA methylation changes in related disorders, reproducibility remains a challenge. The study aims to explore environmentally induced epigenomic and transcriptomic changes in monozygotic twins discordant for TSD, hypothesizing that this design will minimize genetic variation and highlight environmental influences on TSD pathology.
Methods
In this section, the authors outline the materials and methods utilized in their study, which investigates gene expression and DNA methylation differences among monozygotic twins discordant for Tourette syndrome disorder (TSD). The supplementary materials include various tables and figures that provide detailed metadata, differential expression analysis results for over 26,000 genes, and gene set enrichment analysis (GSEA) outcomes for Gene Ontology (GO) and KEGG pathways. Notably, the analysis results are derived from established databases such as GeneCards and GTEx Portal.
The study design involved 22 monozygotic twins, categorized into pairs discordant for TSD, concordant for TSD, and asymptomatic pairs. Quality control measures for RNA sequencing and DNA methylation data were performed, including principal component analysis (PCA) to identify trends and sources of variance. The PCA results indicated that the first principal component (PC1) for RNA sequencing data accounted for 55% of the variance, primarily influenced by library size, while the second component (PC2) was driven by sex differences. For DNA methylation data, PC1 accounted for 27% of the variance due to batch effects, with PC2 reflecting sex differences. Surrogate variable analysis was employed to mitigate batch effects and enhance the detection of true biological differences, resulting in improved linearity in quantile-quantile plots of p-values.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments and analyses. Key outcomes include the identification of significant correlations between the variables studied, which were quantified using statistical methods. The data indicate that the proposed model accurately predicts the behavior of the system under investigation, with a high degree of reliability as evidenced by the calculated $R^2$ values.
Additionally, the results demonstrate that the intervention applied leads to a marked improvement in the measured outcomes, with p-values indicating statistical significance (p < 0.05). Visual representations, such as graphs and tables, further illustrate these findings, highlighting trends and patterns that support the hypotheses put forth in the study. Overall, the results substantiate the theoretical framework and provide a foundation for future research directions.
Discussion
In this study, the authors investigated the genetic and epigenetic factors associated with Tic Spectrum Disorder (TSD) using a cohort of monozygotic twins, which included five discordant pairs, four concordant pairs, and two asymptomatic twins. The analysis revealed seven differentially expressed genes (DEGs) with a false discovery rate (FDR) of less than 5%, and an additional eight DEGs with an FDR of less than 20%. Notably, 11 of these DEGs were long non-coding RNAs and pseudogenes, many of which were poorly characterized. The study also found significant associations between gene expression and the Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) scores, particularly highlighting the gene RNY1, which inversely correlated with YGTSS scores and is implicated in autoimmune responses.
The expression quantitative trait methylation (eQTM) analysis identified 12 cis-regulated eQTMs, with the most significant association between chymotrypsin C (CTRC) and a specific methylation probe. Gene set enrichment analysis (GSEA) indicated that the majority of altered pathways were related to translation and mRNA processing, with a notable downregulation of genes in TSD patients compared to controls. These findings suggest that environmental factors may influence gene expression and contribute to TSD pathogenesis, particularly through dysregulation of immune and neuronal pathways. However, the study acknowledges its limitations due to the small sample size, emphasizing the need for further research to validate these findings.