DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-03961-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42192100
تاريخ النشر: 2026-05-26
المؤلف: Marvin M. Urban وآخرون
الموضوع الرئيسي: المخدرات والدراسات المتعلقة بها
نظرة عامة
تبحث الدراسة في التأثيرات الجينية غير الوراثية للسيلاسيبين، وهو هلوسة سيروتونينية، على المرضى الذين يعانون من اضطراب استخدام الكحول (AUD) من خلال تحليل شامل للميثيلوم. أجريت الدراسة مع مجموعة من 37 مريضًا تم تطهيرهم، حيث تم تقييم التغيرات في ميثيل الحمض النووي بعد إعطاء السيلاسيبين (25 ملغ) أو دواء وهمي عبر ثلاث نقاط زمنية: الأساس، 24 ساعة بعد العلاج، وبعد شهر واحد. على الرغم من عدم تحقيق النقاط النهائية الأساسية المتعلقة بالامتناع واستخدام الكحول، لوحظت اختلافات كبيرة في مقاييس نفسية ثانوية، لا سيما مقياس اكتئاب بيك ومقياس اليأس لبيك. حددت دراسة الارتباط الشامل للميثيلوم (EWAS) موقع CpG مهم في جين TLE4 (p = 1.1e-7) وأبرزت تغيرات الميثيل في RASGRP4 (pFDR = 3.2e-4).
كشفت تحليل الشبكة عن وحدات ميثيل مشتركة مرتبطة بعلاج السيلاسيبين وتخفيف أعراض الاكتئاب وسلوك الشرب، مع الإشارة إلى دورها في المرونة العصبية ووظائف المناعة. ومن الجدير بالذكر، لوحظت تغييرات في الميثيل في الجينات المرتبطة بإشارات السيروتونين (HTR2A) واستجابة المناعة (TNF)، مما يشير إلى أن الآليات المناعية قد تكون وراء التأثيرات العلاجية للسيلاسيبين. بينما تحد من حجم العينة المتواضع في الدراسة النتائج، فإنها توفر أساسًا للبحوث المستقبلية، داعية إلى تجارب عشوائية محكومة (RCTs) تشمل نقاط نهاية جزيئية لتحديد علامات حيوية موثوقة للتطبيق السريري. إذا تم التحقق من صحتها، يمكن أن تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانيات السيلاسيبين في علاج الحالات النفسية المصاحبة.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على العبء الصحي العالمي الكبير الذي تسببه اضطرابات استخدام الكحول (AUD)، والتي تمثل أكثر من 5% من الوفيات السنوية بسبب استهلاك الكحول المفرط. تظهر العلاجات الدوائية الحالية لـ AUD، مثل الأكومبروسيت، والديسلفيرام، والنالتريكسون، فعالية محدودة وتتطلب جرعات متسقة، مما قد يعيق التزام المرضى. بالمقابل، قد تقدم المركبات النفسية مثل السيلاسيبين نهجًا جديدًا، مما يؤدي إلى تخفيضات مستدامة في استهلاك الكحول بعد جرعة واحدة أو عدة جرعات فقط. تشير الأبحاث العصبية البيولوجية الناشئة إلى أن هذه المركبات قد تحدث تغييرات في التعبير الجيني، والمرونة العصبية، وترابط الشبكات الوظيفية، مما قد يسهل التحولات المعرفية والسلوكية.
تقدم الورقة أول دراسة ارتباط شامل للميثيلوم (EWAS) تفحص تأثيرات السيلاسيبين على ميثيل الحمض النووي في الدم لدى مرضى AUD الذين تم تطهيرهم (n = 37) كجزء من تجربة سريرية عشوائية أجريت في زيورخ، سويسرا. على الرغم من عدم اختلاف النتائج الأساسية المتعلقة باستخدام الكحول بشكل كبير بين مجموعتي السيلاسيبين والدواء الوهمي في المتابعة بعد 4 أسابيع، إلا أن النتائج الثانوية مثل أعراض الاكتئاب وجودة الحياة أظهرت تحسنًا ملحوظًا في مجموعة السيلاسيبين. تهدف هذه التحليل الاستكشافي إلى التحقيق في العلاقات بين علاج السيلاسيبين وتغيرات الميثيل، والدور الوسيط لهذه التغيرات في تقليل أعراض الاكتئاب، والاختلافات في أنماط الميثيل بين المستجيبين وغير المستجيبين للعلاج. تميز الدراسة بين أنواع مختلفة من التأثيرات، بما في ذلك التأثيرات العامة للسيلاسيبين، وعلامات استجابة العلاج، والوسائط الميكانيكية المحتملة، والارتباطات الجزيئية لتغير الأعراض والامتناع.
الطرق
كانت الدراسة، بعنوان “التأثيرات السريرية والميكانيكية للسيلاسيبين في المرضى المدمنين على الكحول” (معرف ClinicalTrials.gov: NCT04141501)، تجربة عشوائية، محكومة بالدواء الوهمي، مزدوجة التعمية أجريت في مستشفى جامعة الطب النفسي في زيورخ، سويسرا، وشملت 37 مريضًا تم تشخيصهم باضطراب استخدام الكحول (AUD) وفقًا لمعايير DSM-5. كانت التجربة تهدف إلى التحقيق في تأثيرات السيلاسيبين على استهلاك الكحول وشملت تحليل قوة استهدفت في البداية 60 مشاركًا؛ ومع ذلك، تم تقليل حجم العينة بسبب التأخيرات المتعلقة بـ COVID-19. تم توزيع المشاركين عشوائيًا بناءً على العمر، والجنس، وشدة AUD، مع معايير إدخال واستبعاد صارمة لضمان نزاهة النتائج.
خلال التجربة، قدم المشاركون ثلاث عينات دم في نقاط زمنية مختلفة: الأساس (T1)، يوم واحد بعد الجرعة (T2)، وحوالي أربعة أسابيع بعد الجرعة (T3). تلقت مجموعة العلاج 25 ملغ من السيلاسيبين، بينما تم إعطاء مجموعة الدواء الوهمي مادة غير نشطة (مانيتول) للتخفيف من تحديات التعمية في الأبحاث النفسية. شملت النتائج الأساسية متوسط استخدام الكحول اليومي ومدة الانتكاس، مع قياسات ثانوية تقيم الاكتئاب واليأس من خلال مقياس اكتئاب بيك (BDI) ومقياس اليأس لبيك (BHS). تم تفصيل تصميم الدراسة وخصائص المشاركين، بما في ذلك متوسط العمر 37.35 عامًا ومتوسط 7.51 استوفوا معايير DSM-V، في المنشور الأصلي.
النتائج
كشفت نتائج دراسة الارتباط الشامل للميثيلوم (EWAS) عن موقع CpG بين الجينات يظهر تأثير تفاعل كبير، مع قيمة p أقل من 1e-5. ومن الجدير بالذكر، أنه لم يتم تعيين أي من مواقع CpG المحددة في البداية للجينات في قائمة إيلومينا. ومع ذلك، أشار تحليل إضافي باستخدام كتالوج EWAS إلى أن cg23107740 مرتبط بمُعزز شبيه بالتبديل 4 (TLE4)، بينما يرتبط cg01405499 بـ RNA غير المشفر LINC01250.
بالإضافة إلى ذلك، أظهر cg23107740 اختلافًا كبيرًا بين المجموعات في الأساس، والذي تم عكسه بحلول النقطة الزمنية 3، كما يتضح من قيمة t البالغة -4.4، ودرجات الحرية (df) البالغة 35، وقيمة p البالغة 1.1e-4، مع تغيير في بيتا ($\Delta \beta = 0.02$) وقيمة R-squared تبلغ 0.48. تشير هذه النتائج إلى تأثير تفاعل دينامي على مر الزمن، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في الآثار البيولوجية لمواقع CpG هذه.
المناقشة
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بإجراء استكشاف شامل للميثيلوم للتغيرات التي يسببها السيلاسيبين في ميثيل الحمض النووي في الدم بين مجموعة سريرية من 37 مشاركًا. وقد حددوا تغييرات كبيرة في عدة مواقع CpG، مع ملاحظة تأثير نقص الميثيل في منطقة المحفز لجين HTR2A، الذي يشفر المستقبل الرئيسي المستهدف من قبل المركبات النفسية. تشير هذه النتيجة إلى آلية محتملة من خلالها قد يخفف السيلاسيبين من أعراض اضطراب استخدام الكحول (AUD) والاكتئاب. بالإضافة إلى ذلك، سلطت الدراسة الضوء على أربعة مناطق ميثيل مختلفة (DMRs)، بما في ذلك واحدة مرتبطة بجين RASGRP4، الذي يُعتبر مهمًا في تنظيم استجابة المناعة. تشير هذه النتائج إلى أن السيلاسيبين قد يمارس تأثيرات مناعية قد تساهم في فوائده العلاجية.
كما استخدم التحليل أيضًا تحليل شبكة الارتباط الموزون (WGCNA)، كاشفًا عن وحدات ميثيل مشتركة مرتبطة بتأثيرات العلاج والنتائج النفسية. ومن الجدير بالذكر، أن الوحدة الوردية ارتبطت بتخفيف أعراض الاكتئاب، مما يشير إلى أن تغييرات الميثيل في الجينات المرتبطة بالمناعة قد تكون وسيطًا لتأثيرات السيلاسيبين المضادة للاكتئاب. ومع ذلك، لم تدعم تحليل الوساطة دورًا مباشرًا للوسائط الميثيلية المحددة. تؤكد الدراسة على أهمية استكشاف نقاط النهاية الجزيئية في التجارب العشوائية المحكومة المستقبلية (RCTs) للسيلاسيبين لتحديد علامات حيوية موثوقة لاستجابة العلاج، لا سيما في الفئات السكانية التي تعاني من حالات مصاحبة مثل AUD والاكتئاب. بشكل عام، توفر النتائج أساسًا لمزيد من التحقيق في الآليات الجينية غير الوراثية التي تكمن وراء التأثيرات العلاجية للسيلاسيبين.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود تؤثر على تفسير نتائجها. أولاً، لم تُظهر النقاط النهائية الأساسية للتجربة العشوائية المحكومة (RCT) تحسنًا كبيرًا، مما يعني أن مجموعة البيانات لا يمكن أن تحدد بشكل قاطع علامة حيوية لعلاج اضطراب استخدام الكحول (AUD). ومع ذلك، فإن الانخفاضات الملحوظة في أعراض الاكتئاب، التي غالبًا ما تحدث بالتزامن مع AUD، إلى جانب عدم وجود فحوصات شاملة سابقة للميثيلوم لتأثيرات المركبات النفسية في الفئات السريرية، تدعم الطبيعة الاستكشافية لهذه التحقيق.
ثانيًا، يجب اعتبار النتائج كمولدة لفرضيات بسبب حجم العينة المتواضع وقوة إحصائية غير كافية، والتي لم تحقق العتبات ألفا المحافظة التي تُستخدم عادةً في دراسات الارتباط الشامل للميثيلوم (EWAS). وبالتالي، لم تصمد العديد من النتائج أمام تصحيحات المقارنات المتعددة، وكانت أحجام التأثير عمومًا صغيرة، مما يشير إلى أن إعطاء جرعة واحدة من السيلاسيبين من غير المرجح أن يؤدي إلى تغييرات قوية ودائمة في ميثيل الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك، اعتمد التحليل على عينات دم بدلاً من الأنسجة العصبية، مما يحد من التفسير الميكانيكي لتأثيرات الأدوية النفسية، نظرًا لتنوع توقيعات الميثيلوم عبر أنواع الأنسجة المختلفة. على الرغم من هذه القيود، تظل الدم خيارًا عمليًا لاكتشاف العلامات الحيوية السريرية، مما يعزز الإمكانية الانتقالية لدراسات EWAS القائمة على الدم.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-03961-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42192100
Publication Date: 2026-05-26
Author(s): Marvin M. Urban et al.
Primary Topic: Psychedelics and Drug Studies
Overview
The research investigates the epigenetic effects of psilocybin, a serotonergic hallucinogen, on patients with alcohol use disorder (AUD) through a methylome-wide analysis. Conducted with a cohort of 37 detoxified patients, the study assessed changes in DNA methylation following psilocybin (25 mg) or placebo administration across three time points: baseline, 24 hours post-treatment, and one month later. Although primary endpoints related to abstinence and alcohol use were not achieved, significant differences were observed in secondary psychometric measures, notably Beck’s Depression Inventory and Beck’s Hopelessness Scale. An epigenome-wide association study (EWAS) identified a significant CpG site in the TLE4 gene (p = 1.1e-7) and highlighted altered methylation in RASGRP4 (pFDR = 3.2e-4).
Network analysis revealed co-methylation modules linked to psilocybin treatment and the alleviation of depressive symptoms and drinking behavior, with gene ontology indicating roles in neuroplasticity and immune functions. Notably, changes in methylation were observed in genes associated with serotonin signaling (HTR2A) and immune response (TNF), suggesting that immunomodulatory mechanisms may underlie psilocybin’s therapeutic effects. While the study’s modest sample size limits the findings, it provides a foundation for future research, advocating for randomized controlled trials (RCTs) that incorporate molecular endpoints to identify reliable biomarkers for clinical application. If validated, these results could illuminate the potential of psilocybin in treating comorbid psychiatric conditions.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significant global health burden posed by alcohol use disorder (AUD), which accounts for over 5% of annual deaths due to excessive alcohol consumption. Current pharmacotherapies for AUD, such as acamprosate, disulfiram, and naltrexone, demonstrate limited efficacy and require consistent dosing, which can hinder patient adherence. In contrast, psychedelic compounds like psilocybin may offer a novel approach, potentially leading to sustained reductions in alcohol consumption after just one or a few doses. Emerging neurobiological research indicates that these compounds may induce changes in gene expression, neuronal plasticity, and functional network connectivity, which could facilitate cognitive and behavioral shifts.
The paper presents the first epigenome-wide association study (EWAS) examining the effects of psilocybin on blood DNA methylation in detoxified AUD patients (n = 37) as part of a randomized clinical trial conducted in Zurich, Switzerland. Although primary outcomes related to alcohol use did not significantly differ between the psilocybin and placebo groups at the 4-week follow-up, secondary outcomes such as depressive symptoms and quality of life showed notable improvement in the psilocybin cohort. This exploratory analysis aims to investigate the associations between psilocybin treatment and methylation changes, the mediating role of these changes in reducing depressive symptoms, and the differences in methylation patterns between responders and non-responders to treatment. The study distinguishes between various types of effects, including general psilocybin effects, treatment response markers, potential mechanistic mediators, and molecular correlates of symptom change and abstinence.
Methods
The study, titled “Clinical and Mechanistic Effects of Psilocybin in Alcohol Addicted Patients” (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04141501), was a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial conducted at the Psychiatric University Hospital in Zürich, Switzerland, involving 37 patients diagnosed with Alcohol Use Disorder (AUD) according to DSM-5 criteria. The trial aimed to investigate the effects of psilocybin on alcohol consumption and included a power analysis that initially targeted 60 participants; however, the sample size was reduced due to COVID-19-related delays. Participants were randomized based on age, sex, and AUD severity, with strict inclusion and exclusion criteria to ensure the integrity of the findings.
During the trial, participants provided three blood samples at different time points: baseline (T1), one day post-dosing (T2), and approximately four weeks post-dosing (T3). The treatment group received 25 mg of psilocybin, while the placebo group was administered an inactive substance (mannitol) to mitigate the challenges of blinding in psychedelic research. Primary outcomes included daily mean alcohol use and time to relapse, with secondary measures assessing depression and hopelessness through Beck’s Depression Inventory (BDI) and Beck Hopelessness Scale (BHS). The study’s design and participant demographics, including an average age of 37.35 years and a mean of 7.51 fulfilled DSM-V criteria, are detailed in the original publication.
Results
The results of the epigenome-wide association study (EWAS) revealed one intergenic CpG site exhibiting a significant interaction effect, with a p-value less than 1e-5. Notably, none of the identified CpG sites were initially annotated to genes in the Illumina manifest. However, further analysis using the EWAS catalog indicated that cg23107740 is associated with the transducin-like enhancer of split 4 (TLE4), while cg01405499 is linked to the non-coding RNA LINC01250.
Additionally, cg23107740 demonstrated a significant group difference at baseline, which was reversed by time point 3, as evidenced by a t-value of -4.4, degrees of freedom (df) of 35, and a p-value of 1.1e-4, with a change in beta ($\Delta \beta = 0.02$) and an R-squared value of 0.48. These findings suggest a dynamic interaction effect over time, warranting further investigation into the biological implications of these CpG sites.
Discussion
In this study, the authors conducted a methylome-wide exploration of psilocybin-induced changes in blood DNA methylation among a clinical population of 37 participants. They identified significant alterations in several CpG sites, particularly noting a hypomethylation effect in the promoter region of the HTR2A gene, which encodes the primary receptor targeted by psychedelics. This finding suggests a potential mechanism through which psilocybin may alleviate symptoms of alcohol use disorder (AUD) and depression. Additionally, the study highlighted four differentially methylated regions (DMRs), including one associated with the RASGRP4 gene, which is implicated in immune response regulation. These results indicate that psilocybin may exert immunomodulatory effects that could contribute to its therapeutic benefits.
The analysis also employed weighted correlation network analysis (WGCNA), revealing co-methylation modules linked to treatment effects and psychometric outcomes. Notably, the pink module correlated with depressive symptom relief, suggesting that methylation changes in immune-related genes might mediate psilocybin’s antidepressant effects. However, mediation analysis did not support a direct mediating role for the identified methylation changes. The study underscores the importance of exploring molecular endpoints in future randomized controlled trials (RCTs) of psilocybin to identify reliable biomarkers for treatment responsivity, particularly in populations with comorbid conditions like AUD and depression. Overall, the findings provide a foundation for further investigation into the epigenetic mechanisms underlying psilocybin’s therapeutic effects.
Limitations
The study presents several limitations that impact the interpretation of its findings. Firstly, the primary endpoints of the randomized controlled trial (RCT) did not show significant improvement, which means the dataset cannot definitively identify a biomarker for Alcohol Use Disorder (AUD) treatment. However, the observed reductions in depressive symptoms, which often co-occur with AUD, alongside the lack of prior methylome-wide screenings of psychedelic effects in clinical populations, support the exploratory nature of this investigation.
Secondly, the results should be regarded as hypothesis-generating due to the modest sample size and insufficient statistical power, which did not meet the conservative alpha thresholds typically employed in epigenome-wide association studies (EWAS). Consequently, many findings did not withstand multiple comparison corrections, and effect sizes were generally small, suggesting that a single administration of psilocybin is unlikely to induce strong and lasting changes in DNA methylation. Additionally, the analysis relied on blood samples rather than neuronal tissue, which limits the mechanistic interpretation of the effects of psychopharmaceuticals, given the variability of methylomic signatures across different tissue types. Despite these limitations, blood remains a practical choice for clinical biomarker discovery, enhancing the translational potential of blood-based EWAS.