DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2026.5727
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41480689
تاريخ النشر: 2026-01-02
المؤلف: Li Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: العناصر النزرة في الصحة
نظرة عامة
تتناول المراجعة الدور الحاسم للتوازن النحاسي في صحة الخلايا، مع تسليط الضوء على العواقب المرضية لكل من نقص النحاس وزيادته، والتي ترتبط بأمراض مثل مرض منكس ومرض ويلسون، على التوالي. يقدم البحث مفهوم الكوبروبتوز، وهو شكل جديد من أشكال موت الخلايا المنظم الذي يحدث بسبب تراكم النحاس داخل الخلايا بشكل مفرط، مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا وموت الخلايا اللاحق من خلال عدم استقرار البروتينات الليبويليتية الميتوكوندرية وبروتينات الكتلة الحديدية-الكبريتية. يؤكد البحث على العلاقة بين اختلالات استقلاب النحاس وبدء وتقدم السرطانات المعوية، مقترحًا أن استهداف الكوبروبتوز قد يوفر استراتيجيات علاجية جديدة في علم الأورام.
تشير النتائج إلى أن الكوبروبتوز مرتبط بتثبيط نمو الورم من خلال تعديل مستويات النحاس داخل الخلايا، وتحفيز موت الخلايا المبرمج (PCD)، وتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للورم. كما تسلط المراجعة الضوء على إمكانيات العوامل المرتبطة بالكوبروبتوز، مثل مركبات الديسلفيرام/النحاس وTTM، التي أظهرت تأثيرات واعدة مضادة للسرطان من خلال تحفيز الإجهاد التأكسدي وزيادة الحساسية للعلاج الكيميائي. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات تتعلق بتطبيقها السريري، بما في ذلك قضايا الفعالية والسمية والحاجة إلى التحقق على نطاق واسع. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح الآليات الجزيئية للكوبروبتوز، وتطوير علاجات تعتمد على النحاس أكثر أمانًا وانتقائية، وإجراء تجارب سريرية لتقييم فعاليتها في تحسين نتائج المرضى في السرطان المعوي.
مقدمة
تسلط مقدمة البحث الضوء على الدور الحاسم للنحاس كمعادن أساسية في عمليات فسيولوجية متنوعة، بما في ذلك التنفس الهوائي وتنظيم الإجهاد التأكسدي. تؤكد على أهمية الحفاظ على مستويات النحاس داخل الخلايا، حيث يمكن أن يؤدي كل من النقص والزيادة إلى مشاكل صحية خطيرة، مثل مرض منكس ومرض ويلسون، على التوالي. يحدد القسم آليات موت الخلايا المبرمج (PCD)، بما في ذلك الاستماتة، والنخر، والاحتراق، والفيروبتوز، والالتهام الذاتي، ويقدم الكوبروبتوز كشكل جديد من PCD يتم تحفيزه بشكل خاص من خلال تراكم النحاس. تتضمن هذه العملية ارتباط النحاس بالبروتينات الليبويليتية في دورة حمض التريكربوكسيليك (TCA)، مما يؤدي إلى إجهاد بروتيني وموت الخلايا.
علاوة على ذلك، تناقش المقدمة الدور المزدوج للنحاس في السرطان، حيث يمكن أن يعزز استقلاب النحاس غير المنظم نمو الورم بينما قد يثبطه الكوبروبتوز من خلال تحفيز موت الخلايا وتعزيز الاستجابات المناعية. يقترح البحث أن استهداف مستويات النحاس أو المسارات الأيضية قد يكون استراتيجية واعدة لمكافحة السرطان، خاصة في سياق السرطانات المعوية، حيث تحولت الأساليب العلاجية الحديثة نحو استراتيجيات متكاملة تجمع بين تنظيم الأيض وتعديل المناعة. تهدف المراجعة إلى تلخيص منهجي لآليات استقلاب النحاس والكوبروبتوز، وتقديم رؤى حول أدوارها المحتملة في الأطر العلاجية للسرطان المعوي.
نقاش
يتناول قسم النقاش في البحث الأدوار المعقدة للنحاس في الفسيولوجيا البشرية وتأثيراتها في مختلف الأمراض، وخاصة السرطان. النحاس، عنصر أساسي، يتم امتصاصه بشكل أساسي في الجهاز الهضمي وينتقل في مجرى الدم مرتبطًا ببروتينات مثل السيرولوبلازمين. تعمل الكبد كعضو التخزين الرئيسي، بينما تستخدم الميتوكوندريا النحاس لوظائف إنزيمية حيوية، بما في ذلك الفسفرة التأكسدية وتخفيف الإجهاد التأكسدي. يبرز البحث أهمية بروتينات نقل النحاس، ولا سيما الناقل 1 للنحاس (CTR1) وATP7A/B، في الحفاظ على توازن النحاس. يمكن أن يؤدي عدم تنظيم هذه الناقلات إلى زيادة النحاس، مما يساهم في مجموعة متنوعة من الأمراض، بما في ذلك الأمراض القلبية الوعائية والسرطان.
يناقش القسم أيضًا الطبيعة المزدوجة للنحاس في بيولوجيا السرطان، حيث يعمل كعامل مساعد ضروري لنمو الورم وكمادة سامة محتملة. تم ربط مستويات النحاس المرتفعة بعدة أورام خبيثة، بما في ذلك سرطانات المريء والمعدة والكبد، حيث يعزز تقدم الورم من خلال آليات مثل تكوين الأوعية الدموية، والتجنب المناعي، وإعادة برمجة الأيض. يتم تقديم مفهوم “الكوبروبتوز”، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج الناتج عن النحاس، مع التأكيد على دوره في خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي. يقترح البحث أن استهداف استقلاب النحاس ومسارات الكوبروبتوز قد يوفر استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج السرطانات التي تتميز باضطراب النحاس، مما يعزز فعالية العلاجات الحالية ويحسن نتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2026.5727
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41480689
Publication Date: 2026-01-02
Author(s): Li Zhang et al.
Primary Topic: Trace Elements in Health
Overview
The review discusses the critical role of copper homeostasis in cellular health, highlighting the pathological consequences of both copper deficiency and overload, which are linked to diseases such as Menkes and Wilson diseases, respectively. It introduces cuproptosis, a newly identified form of regulated cell death that occurs due to excessive intracellular copper accumulation, leading to mitochondrial dysfunction and subsequent cell death through the destabilization of mitochondrial lipoylated proteins and iron-sulfur cluster proteins. The paper emphasizes the relationship between copper metabolism imbalances and the initiation and progression of gastrointestinal cancers, proposing that targeting cuproptosis could provide novel therapeutic strategies in oncology.
The findings indicate that cuproptosis is associated with tumor growth inhibition by modulating intracellular copper levels, inducing programmed cell death (PCD), and enhancing antitumor immune responses. The review also highlights the potential of cuproptosis-associated agents, such as disulfiram/copper complexes and TTM, which have shown promising anticancer effects by inducing oxidative stress and increasing chemosensitivity. However, challenges remain regarding their clinical application, including issues of efficacy, toxicity, and the need for large-scale validation. Future research should focus on elucidating the molecular mechanisms of cuproptosis, developing safer and more selective copper-dependent therapies, and conducting clinical trials to evaluate their effectiveness in improving patient outcomes in gastrointestinal cancer.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical role of copper as an essential trace mineral in various physiological processes, including aerobic respiration and oxidative stress regulation. It emphasizes the importance of maintaining intracellular copper levels, as both deficiency and excess can lead to severe health issues, such as Menkes disease and Wilson disease, respectively. The section outlines programmed cell death (PCD) mechanisms, including apoptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, and autophagy, and introduces cuproptosis as a newly identified form of PCD that is specifically triggered by copper accumulation. This process involves the binding of copper to lipoylated proteins in the tricarboxylic acid (TCA) cycle, leading to proteotoxic stress and cell death.
Furthermore, the introduction discusses the dual role of copper in cancer, where dysregulated copper metabolism can promote tumor growth while cuproptosis may inhibit it by inducing cell death and enhancing immune responses. The paper suggests that targeting copper levels or metabolic pathways could be a promising anticancer strategy, particularly in the context of gastrointestinal cancers, where recent therapeutic approaches have shifted towards integrated strategies that combine metabolic regulation and immune modulation. The review aims to systematically summarize the mechanisms of copper metabolism and cuproptosis, providing insights into their potential roles in therapeutic frameworks for gastrointestinal cancer.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the complex roles of copper in human physiology and its implications in various diseases, particularly cancer. Copper, an essential trace element, is primarily absorbed in the gastrointestinal tract and transported in the bloodstream bound to proteins such as ceruloplasmin. The liver acts as the main storage organ, while mitochondria utilize copper for critical enzymatic functions, including oxidative phosphorylation and oxidative stress mitigation. The paper highlights the importance of copper transport proteins, notably the copper transporter 1 (CTR1) and ATP7A/B, in maintaining copper homeostasis. Dysregulation of these transporters can lead to copper overload, contributing to various pathologies, including cardiovascular diseases and cancer.
The section further discusses the dual nature of copper in cancer biology, where it acts as both a necessary cofactor for tumor growth and a potential toxic agent. Elevated copper levels have been associated with several malignancies, including esophageal, gastric, and hepatocellular cancers, where it promotes tumor progression through mechanisms such as angiogenesis, immune evasion, and metabolic reprogramming. The concept of “cuproptosis,” a form of programmed cell death induced by copper, is introduced, emphasizing its role in mitochondrial dysfunction and oxidative stress. The paper suggests that targeting copper metabolism and cuproptosis pathways may offer novel therapeutic strategies for treating cancers characterized by copper dysregulation, thereby enhancing the efficacy of existing treatments and improving patient outcomes.