DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-024-01017-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38990389
تاريخ النشر: 2024-07-01
المؤلف: L. J. M. Mastenbroek وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تم ربط تنشيط الجهاز المناعي للأم خلال الحمل بزيادة خطر الاضطرابات النمائية العصبية (NDDs) في النسل، وخاصة الفصام واضطراب طيف التوحد. يُقترح أن الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي خلايا المناعة المقيمة في الجهاز العصبي المركزي، تلعب دورًا رئيسيًا في هذا السياق. تبدأ هذه الخلايا في التواجد في الجهاز العصبي المركزي الجنيني في وقت مبكر من التطور وتلعب أدوارًا حاسمة ليس فقط في الاستجابات المناعية ولكن أيضًا في عمليات نمائية عصبية متنوعة. قد يؤدي توقيت تنشيط الجهاز المناعي للأم (MIA) إلى تعطيل وظائف الخلايا الدبقية الصغيرة خلال نوافذ التطور الحرجة، مما قد يؤدي إلى عواقب نمائية عصبية طويلة الأمد.
تشير الأدلة الحالية، التي تأتي أساسًا من دراسات حيوانية، إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة قد تساهم مباشرة في التغيرات العصبية والسنابية المرتبطة بـ MIA، مما يؤثر بشكل خاص على الخلايا العصبية المثبطة من نوع بارفالبومين (PV)، والتي تُعتبر مرتبطة بمرض NDD. علاوة على ذلك، يبدو أن MIA يُحدث تغييرات دائمة في الاستجابات الالتهابية للخلايا الدبقية الصغيرة، مما يشير إلى أن العمليات النمائية العصبية الأساسية والعمليات التوازنية التي تتوسطها الخلايا الدبقية الصغيرة قد تتعرض للخطر. على الرغم من هذه النتائج، لا تزال العلاقة الدقيقة بين MIA وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وسلوكيات مشابهة لـ NDD غير واضحة. كشفت التقدمات الأخيرة في تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة (scRNA-seq) عن زيادة في تنوع الخلايا الدبقية الصغيرة خلال تطور الدماغ الجنيني، مما يحدد مجموعات فرعية متميزة من الخلايا الدبقية الصغيرة ذات وظائف محتملة فريدة. يثير ظهور الخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بالمرض (DAM) في مراحل تطور مختلفة تساؤلات مثيرة حول أدوارها. ستعزز الأبحاث المستقبلية التي تستخدم علم النسخ الجزيئي المكاني والبروتيوميات المكانية عالية التعقيد فهمنا لتفاعلات الخلايا الدبقية الصغيرة مع أنواع خلايا أخرى في الجهاز العصبي المركزي، مما يسمح برسم خرائط أكثر تفصيلًا لأدوارها الوظيفية خلال التطور العصبي وتأثيرات MIA.
مقدمة
في المقدمة، يناقش المؤلفون الدور الحاسم للخلايا الدبقية الصغيرة، وهي البلعميات المقيمة في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، في الاضطرابات النمائية العصبية (NDDs) بعد تنشيط المناعة خلال التطور الجنيني. تعمل الخلايا الدبقية الصغيرة كحراس يقظين، تراقب باستمرار بيئتها من خلال عمليات متحركة ومجموعة متنوعة من المستقبلات، المعروفة مجتمعة باسم “حساسية” الخلايا الدبقية الصغيرة. إنها ضرورية للحفاظ على توازن الجهاز العصبي المركزي، والاستجابة للعدوى أو الإصابات، والمشاركة في عمليات نمائية عصبية متنوعة، مثل بلعمة خلايا السلف العصبية وتوجيه وضع الخلايا العصبية وتنظيف المشابك. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة خلال التطور إلى اضطرابات كبيرة في هذه العمليات، مما قد يزيد من خطر الاضطرابات النمائية العصبية.
يبرز المؤلفون أن الخلايا الدبقية الصغيرة تبدأ في اكتساب توقيع نسخي يشبه ذلك الخاص بالخلايا الدبقية الصغيرة البالغة في وقت مبكر من التطور الجنيني، مما يشير إلى حساسيتها لتنشيط المناعة خلال الفترات النمائية الحرجة. تشير الأدلة إلى أن تنشيط المناعة للأم (MIA) يمكن أن يحفز استجابات الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ الجنيني النامي، مما يؤدي إلى خصائص عصبية مرضية وسلوكية مرتبطة بـ NDDs. تهدف المراجعة إلى استكشاف الأدوار الفسيولوجية للخلايا الدبقية الصغيرة في النمو العصبي قبل الولادة وبعد الولادة المبكرة، وتأثيرات MIA على وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة، والدراسات الحديثة لتسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة التي تحقق في تنوع الخلايا الدبقية الصغيرة خلال التطور قبل الولادة. يقترح المؤلفون أن MIA قد تحفز ذاكرة مناعية فطرية في الخلايا الدبقية الصغيرة، مرتبطة على الأرجح بتغيرات وراثية تساهم في خطر تطوير الاضطرابات النمائية العصبية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للجهاز المناعي في النمو العصبي، وخاصة تأثير تنشيط المناعة للأم (MIA) على الجهاز العصبي المركزي النامي (CNS). تشير الأدلة إلى أن MIA، الذي يتم تحفيزه بواسطة مسببات الأمراض المختلفة أو الضغوط المناعية للأم مثل الربو والاضطرابات المناعية الذاتية، يرتبط بزيادة خطر الاضطرابات النمائية العصبية (NDDs) مثل اضطراب طيف التوحد (ASD) والفصام (SCZ). توقيت التعرض لـ MIA أمر حاسم، حيث يمكن أن يعطل العمليات النمائية العصبية، مع إظهار الدراسات أن السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل IL-6 وIL-17 يمكن أن تحفز أنماط ظاهرة مشابهة لـ NDD في النسل. يدعم هذا “فرضية تنشيط المناعة للأم”، التي تفترض أن الاضطرابات المناعية خلال النوافذ النمائية الحرجة يمكن أن تؤدي إلى NDDs.
علاوة على ذلك، يتناول القسم تطور الخلايا الدبقية الصغيرة الفريد وأدوارها الفسيولوجية في النمو العصبي المبكر. تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة، التي تنشأ من خلايا السلف في كيس الصفار، دورًا محوريًا في تكوين الأعصاب، وتنظيف المشابك، والحفاظ على توازن الجهاز العصبي المركزي. تشارك في تكاثر وتمايز خلايا السلف العصبية (NPCs) وتوجه تنظيم الدوائر العصبية. تناقش الورقة كيف أن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتفاعلاتها مع الخلايا العصبية ضرورية لتطور الدماغ السليم، وكيف أن الاضطرابات في وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة بسبب MIA يمكن أن تؤدي إلى تشوهات هيكلية ووظيفية مرتبطة بـ NDDs. كشفت التقدمات الأخيرة في تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة عن تنوع مجموعات الخلايا الدبقية الصغيرة خلال التطور، مما يشير إلى أن أنواعًا معينة من الخلايا الدبقية الصغيرة قد تكون متورطة في عمليات نمائية عصبية متميزة وقد تستجيب بشكل مختلف للتحديات المناعية. بشكل عام، تؤكد النتائج على العلاقة المعقدة بين تنشيط المناعة، وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة، والنمو العصبي، مما يشير إلى أن الاضطرابات في هذه التفاعلات يمكن أن تؤثر بشكل كبير على خطر NDDs.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-024-01017-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38990389
Publication Date: 2024-07-01
Author(s): L. J. M. Mastenbroek et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The activation of the maternal immune system during gestation has been linked to an elevated risk of neurodevelopmental disorders (NDDs) in offspring, particularly schizophrenia and autism spectrum disorder. Microglia, the resident immune cells of the central nervous system, are proposed as key mediators in this context. They begin to populate the embryonic central nervous system early in development and play crucial roles not only in immune responses but also in various neurodevelopmental processes. The timing of maternal immune activation (MIA) may disrupt microglial functions during critical developmental windows, potentially resulting in long-term neurodevelopmental consequences.
Current evidence, primarily from animal studies, indicates that microglia may directly contribute to the neuronal and synaptic alterations associated with MIA, particularly affecting parvalbumin (PV) interneurons, which are implicated in NDD pathology. Furthermore, MIA appears to induce lasting changes in microglial inflammatory responses, suggesting that essential neurodevelopmental and homeostatic processes mediated by microglia may be compromised. Despite these findings, the precise relationship between MIA, microglial activation, and NDD-like behaviors remains unclear. Recent advancements in single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) have revealed increased microglial heterogeneity during fetal brain development, identifying distinct microglial subsets with potentially unique functions. The emergence of disease-associated microglia (DAM) at various developmental stages raises intriguing questions about their roles. Future research utilizing spatial transcriptomics and high-plex spatial proteomics will enhance our understanding of microglial interactions with other central nervous system cell types, allowing for a more detailed mapping of their functional roles during neurodevelopment and the effects of MIA.
Introduction
In the introduction, the authors discuss the critical role of microglia, the resident macrophages of the central nervous system (CNS), in neurodevelopmental disorders (NDDs) following immune activation during fetal development. Microglia serve as vigilant sentinels, continuously monitoring their environment through motile processes and a diverse array of receptors, collectively known as the microglial ‘sensome.’ They are essential for maintaining CNS homeostasis, responding to infections or injuries, and participating in various neurodevelopmental processes, such as phagocytosing neural progenitor cells and guiding neuronal positioning and synaptic pruning. Disturbances in microglial function during development can lead to significant disruptions in these processes, potentially increasing the risk of NDDs.
The authors highlight that microglia begin to acquire a transcriptomic signature resembling that of adult microglia early in fetal development, suggesting their sensitivity to immune activation during critical developmental periods. Evidence indicates that maternal immune activation (MIA) can trigger microglial responses in the developing fetal brain, leading to neuropathological and behavioral characteristics associated with NDDs. The review aims to explore the physiological roles of microglia in prenatal and early postnatal neurodevelopment, the effects of MIA on microglial function, and recent single-cell RNA sequencing studies that investigate microglial heterogeneity during prenatal development. The authors propose that MIA may induce an innate immune memory in microglia, potentially linked to epigenetic changes that contribute to the risk of developing neurodevelopmental disorders.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of the immune system in neurodevelopment, particularly the impact of maternal immune activation (MIA) on the developing central nervous system (CNS). Evidence indicates that MIA, triggered by various pathogens or maternal immune stressors such as asthma and autoimmune disorders, correlates with an increased risk of neurodevelopmental disorders (NDDs) like autism spectrum disorder (ASD) and schizophrenia (SCZ). The timing of MIA exposure is crucial, as it can disrupt neurodevelopmental processes, with studies showing that pro-inflammatory cytokines like IL-6 and IL-17 can induce NDD-like phenotypes in offspring. This supports the ‘maternal immune activation hypothesis,’ which posits that immune perturbations during critical developmental windows can lead to NDDs.
Furthermore, the section elaborates on the unique ontogeny and physiological roles of microglia in early neurodevelopment. Microglia, which originate from yolk sac progenitors, play a pivotal role in neurogenesis, synaptic pruning, and maintaining CNS homeostasis. They are involved in the proliferation and differentiation of neural progenitor cells (NPCs) and guide the organization of neural circuits. The paper discusses how microglial activation and their interactions with neurons are essential for proper brain development, and how disruptions in microglial function due to MIA can lead to structural and functional abnormalities associated with NDDs. Recent advancements in single-cell RNA sequencing have revealed the heterogeneity of microglial populations during development, indicating that specific microglial subtypes may be involved in distinct neurodevelopmental processes and may respond differently to immune challenges. Overall, the findings underscore the intricate relationship between immune activation, microglial function, and neurodevelopment, suggesting that disturbances in these interactions can significantly influence the risk of NDDs.