DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-026-11478-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41627610
تاريخ النشر: 2026-02-02
المؤلف: Eleni Zingkou وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجينوميات والمواد النباتية والإجهاد التأكسدي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على ثنائي ميثيل الفومارات (DMF) وتطبيقاته العلاجية، وخاصة في علاج الصدفية والتصلب المتعدد المتكرر (RRMS). تم الموافقة عليه في البداية في ألمانيا في عام 1994 كفوماديرم® لعلاج الصدفية الشديدة، وحصل DMF على موافقة الاتحاد الأوروبي في عام 2017 كسكيلارينس® لعلاج الصدفية اللويحية المتوسطة إلى الشديدة. يرتبط آلية العمل بشكل أساسي بتنشيط مسار عامل النسخ النووي المرتبط بالعامل 2 (NRF2)، الذي يسهل التعديل التساهمي لموقع السيستين في بروتين 1 المرتبط بـ Kelch-like ECH (KEAP1) من خلال السوكين. يؤدي هذا التعديل إلى انفصال KEAP1 عن NRF2، مما يعزز تنشيط NRF2. ومع ذلك، تمتد التأثيرات العلاجية لـ DMF إلى ما هو أبعد من تنشيط NRF2، حيث تشمل خصائص مضادة للأورام، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، وحامية للأعصاب، ومضادة لتكوين الأوعية، ومعدلة للمناعة.
تسلط الاستنتاجات الضوء على تحول في فهم الدور الدوائي لـ DMF، حيث يتم التعرف عليه كمركب نشط بدلاً من حالته السابقة كمادة غير فعالة. تشير الاستخدامات الناجحة لـ DMF في علاج RRMS والصدفية إلى إمكاناته العلاجية الأوسع، مما يحفز التحقيقات في فعاليته ضد أمراض أخرى، بما في ذلك الحالات الرئوية والعينية، فضلاً عن السرطان. تشير الدراسات السريرية الحديثة والتجارب السريرية إلى وجود مجموعة أهداف أكثر تعقيدًا لـ DMF مما تم التعرف عليه سابقًا، مما يستدعي مزيدًا من الاستكشاف لآلياته المتنوعة وإمكاناته في علاج مختلف الأمراض بخلاف مؤشرات استخدامه الأصلية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث ثنائي ميثيل الفومارات (DMF)، وهو مركب عضوي غير مشبع معروف بخصائصه الكهربائية التي تسهل التفاعلات مع النيوكليوفيلات عبر إضافة مايكل. تم تقديمه في البداية للاستخدام العلاجي من قبل والتر شفاكنديك في عام 1959 لعلاج الصدفية، وحصل DMF على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) كتيكفيديرا® لعلاج التصلب المتعدد المتكرر (RRMS). من الجدير بالذكر أن فعالية DMF السريرية لوحظت أنها متسقة في نماذج الفئران Nrf2 +/+ و Nrf2 -/- من التهاب الدماغ المناعي الذاتي التجريبي الحاد (EAE)، مما يشير إلى أن الآليات التي تتجاوز تنشيط NRF2 تسهم في تأثيراته الدوائية.
تسلط الورقة الضوء على البيانات الناشئة التي تحدد مسارات جزيئية بديلة يتم تعديلها بواسطة DMF، والتي قد تلعب دورًا حاسمًا في فعاليته العلاجية. يقترح المؤلفون أن تطبيق DMF يمكن أن يتوسع إلى ما هو أبعد من استخداماته التقليدية في حالات الجلد والالتهابات العصبية ليشمل مجموعة أوسع من الأمراض، مثل اضطرابات القلب والأوعية الدموية والحالات الرئوية، فضلاً عن السرطان.
طرق البحث
في هذا القسم، يوضح المؤلفون الطرق المستخدمة لتحديد مجموعة أهداف ثنائي ميثيل الفومارات (DMF)، مع التركيز على آلياته العلاجية التي تتجاوز مسار التعديل التساهمي لـ KEAP1 واستقرار NRF2 المعروف. بينما يعد تنشيط عنصر الاستجابة المضادة للأكسدة (ARE) جانبًا رئيسيًا من فعالية DMF، وخاصة في علاج التصلب المتعدد المتكرر (RRMS) والصدفية، يبرز المؤلفون أهمية استكشاف التأثيرات المناعية الإضافية التي قد تسهم في فوائده العلاجية.
لتوضيح مجموعة أهداف DMF، يستخدم الباحثون تقنيات مطيافية الكتلة، والتي يتم تفصيلها في الأقسام التالية. يهدف هذا النهج إلى كشف النقاب عن مسارات بيولوجية بديلة تتأثر بـ DMF وتحديد أهداف جديدة قد تسهل تطوير استراتيجيات علاجية أكثر استهدافًا وفعالية.
نقاش
في قسم النقاش من ورقة البحث، يتم استكشاف الخصائص الدوائية وآليات ثنائي ميثيل الفومارات (DMF)، مع تسليط الضوء على تحوله السريع إلى أحادي ميثيل الفومارات (MMF) وتصنيفه كدواء نشط بدلاً من كونه مادة غير فعالة. يظهر DMF طاقة LUMO أقل بكثير (1.35 eV) مقارنةً بـ MMF (5.86 eV) والفومارات (11.47 eV)، مما يشير إلى تفاعليته الأعلى، مما يسهل امتصاصه الخلوي وتفاعله مع الأهداف داخل الخلايا. من الجدير بالذكر أن DMF يعدل الثيولات الحرة في البروتينات من خلال عملية تُسمى السوكين، مما يعطل توازن الأكسدة والاختزال عن طريق استنفاد الجلوتاثيون (GSH). تدعم هذه الآلية، جنبًا إلى جنب مع قدرتها على تثبيط مسارات الإشارة الرئيسية مثل JAK/STAT وNF-kB، فعالية DMF العلاجية في حالات مثل التصلب المتعدد (MS) والعديد من أنواع السرطان.
كما يتناول القسم منهجيات متقدمة لتحديد أهداف بروتينات DMF، بما في ذلك التحليل البروتيني القائم على النشاط باستخدام التحلل البروتيني المتوازي الأيزوتوبي (IsoTOP-ABPP) وsuperTOP-ABPP، والتي كشفت عن أكثر من 2400 موقع سيستين معدل عبر العديد من البروتينات. تشير هذه النتائج إلى أن عمل DMF متعدد الأوجه، يؤثر على مسارات مختلفة بما في ذلك التحلل السكري، وتنشيط الجسم الالتهابي، وحماية الأعصاب. علاوة على ذلك، تمتد التطبيقات المحتملة لـ DMF إلى ما هو أبعد من MS لتشمل الأمراض التنكسية العصبية، والحالات الرئوية، والسرطانات، مما يشير إلى وعده العلاجي الواسع. يؤكد النقاش على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآليات الجزيئية المحددة والآثار السريرية لأفعال DMF المتنوعة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-026-11478-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41627610
Publication Date: 2026-02-02
Author(s): Eleni Zingkou et al.
Primary Topic: Genomics, phytochemicals, and oxidative stress
Overview
The section provides an overview of dimethyl fumarate (DMF) and its therapeutic applications, particularly in treating psoriasis and relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Initially approved in Germany in 1994 as Fumaderm® for severe psoriasis, DMF received EU approval in 2017 as Skilarence® for moderate to severe plaque psoriasis. The mechanism of action is primarily linked to the activation of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) pathway, facilitated by the covalent modification of the cysteine residue in Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) through succination. This modification leads to the dissociation of KEAP1 from NRF2, promoting NRF2 activation. However, DMF’s therapeutic effects extend beyond NRF2 activation, encompassing antitumor, antioxidant, anti-inflammatory, neuroprotective, antiangiogenic, and immunomodulatory properties.
The conclusions highlight a paradigm shift in understanding DMF’s pharmacological role, identifying it as the active compound rather than its previously assumed prodrug status. The successful use of DMF in treating RRMS and psoriasis suggests its broader therapeutic potential, prompting investigations into its efficacy against other diseases, including pulmonary and ocular conditions, as well as cancer. Recent preclinical studies and clinical trials indicate a more complex DMF targetome than previously recognized, warranting further exploration of its diverse mechanisms and potential applications in treating various diseases beyond its original indications.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Dimethyl fumarate (DMF), an α,β-unsaturated organic compound known for its electrophilic properties that facilitate reactions with nucleophiles via Michael addition. Initially introduced for therapeutic use by Walter Schweckendiek in 1959 to treat psoriasis, DMF gained FDA and EMA approval as Tecfidera® for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS). Notably, DMF’s clinical efficacy was observed to be consistent in both Nrf2 +/+ and Nrf2 -/- mouse models of acute experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), suggesting that mechanisms beyond NRF2 activation contribute to its pharmacological effects.
The paper highlights emerging data that identify alternative molecular pathways modulated by DMF, which may play a crucial role in its therapeutic efficacy. The authors propose that DMF’s application could be expanded beyond its traditional uses in skin and neuroinflammatory conditions to include a broader range of diseases, such as cardiovascular and pulmonary disorders, as well as cancer.
Methods
In this section, the authors outline the methods employed to identify the targetome of dimethyl fumarate (DMF), emphasizing its therapeutic mechanisms beyond the well-established KEAP1 succination and NRF2 stabilization pathway. While the activation of the antioxidant response element (ARE) is a key aspect of DMF’s efficacy, particularly in treating relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and psoriasis, the authors highlight the importance of exploring additional immunomodulatory effects that may contribute to its therapeutic benefits.
To elucidate the DMF targetome, the researchers utilize mass spectrometry techniques, which are detailed in subsequent sections. This approach aims to uncover alternative biological pathways influenced by DMF and to identify novel targets that could facilitate the development of more targeted and effective therapeutic strategies.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the pharmacological properties and mechanisms of dimethyl fumarate (DMF) are explored, highlighting its rapid conversion to monomethyl fumarate (MMF) and its classification as an active drug rather than a prodrug. DMF exhibits a significantly lower LUMO energy (1.35 eV) compared to MMF (5.86 eV) and fumarate (11.47 eV), indicating its higher reactivity, which facilitates its cellular uptake and interaction with intracellular targets. Notably, DMF modifies free thiols in proteins through a process termed succination, which disrupts redox homeostasis by depleting glutathione (GSH). This mechanism, along with its ability to inhibit key signaling pathways such as JAK/STAT and NF-kB, underpins DMF’s therapeutic efficacy in conditions like multiple sclerosis (MS) and various cancers.
The section also details advanced methodologies for identifying DMF’s protein targets, including isotopic Tandem Orthogonal Proteolysis-Activity-Based Protein Profiling (IsoTOP-ABPP) and superTOP-ABPP, which have revealed over 2,400 succinated cysteine residues across numerous proteins. These findings suggest that DMF’s action is multifaceted, affecting various pathways including glycolysis, inflammasome activation, and neuroprotection. Furthermore, DMF’s potential applications extend beyond MS to include neurodegenerative diseases, pulmonary conditions, and cancers, indicating its broad therapeutic promise. The discussion emphasizes the need for further investigation into the specific molecular mechanisms and clinical implications of DMF’s diverse actions.