DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2024.1335122
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38715962
تاريخ النشر: 2024-04-23
المؤلف: Haohui Fan وآخرون
الموضوع الرئيسي: العناصر النزرة في الصحة
نظرة عامة
تُشكل الزيادة في عدد السكان المسنين، والتي تتميز بزيادة القابلية للإصابة بالأمراض المعيقة والأمراض المرتبطة بالعمر (ARD)، تحديات كبيرة لأنظمة الرعاية الصحية والمجتمع بشكل عام. تتميز ARD بالتدهور التدريجي للأنسجة والأعضاء، مما يؤدي إلى فشلها في النهاية، وحاليًا، لا توجد تدخلات فعالة لمنع ظهورها. قدمت الدراسات الحديثة شكلًا جديدًا من موت الخلايا المعتمد على النحاس المعروف باسم كوبروبتوسيس، والذي يختلف عن آليات موت الخلايا المعروفة سابقًا. يتم بدء هذه العملية عندما يرتبط النحاس بـ acyl-CoA synthetase داخل دورة حمض التريكربوكسيليك (TCA)، مما يؤدي إلى تجميع البروتينات والسمية الخلوية اللاحقة التي تؤدي إلى موت الخلايا.
تهدف هذه الورقة إلى تقديم نظرة شاملة على استقلاب النحاس، والأمراض المرتبطة به، وخصائص سمية النحاس، والآليات التنظيمية التي تحكم سمية النحاس. علاوة على ذلك، تستكشف الآثار المترتبة على الطفرات المتعلقة بكوبروبتوسيس في سياق تطور ARD وتناقش السبل العلاجية المحتملة لاستهداف كوبروبتوسيس كاستراتيجية لعلاج ARD.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الزيادة المتزايدة في انتشار الأمراض المرتبطة بالعمر (ARD) بسبب ارتفاع متوسط العمر المتوقع، مما يشكل تحديات اجتماعية واقتصادية كبيرة. يُعتبر الشيخوخة العامل الرئيسي للخطر في ARD، حيث تؤدي الشيخوخة الداخلية إلى تدهور التوازن الخلوي والأنسجة. لا تزال آلية تطور ARD غير مفهومة جيدًا، ولكن تشمل الآليات الشائعة الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وعدم توازن أيونات المعادن. من الجدير بالذكر أن النحاس يلعب دورًا مزدوجًا في الصحة؛ بينما هو ضروري لإنزيمات مضادة للأكسدة، يمكن أن يؤدي النحاس الزائد إلى تفاقم الإجهاد التأكسدي والالتهاب، مما يساهم في الأمراض التنكسية العصبية مثل الزهايمر وباركنسون.
يؤكد النص على أهمية الحفاظ على توازن النحاس، حيث يمكن أن تؤدي الاضطرابات إلى خلل وظيفي خلوي وتقدم المرض. ترتبط مستويات النحاس غير الطبيعية بمختلف ARD، بما في ذلك الاضطرابات القلبية الوعائية والتنكس العصبي، حيث يمكن أن تحفز تجميع البروتينات والأضرار التأكسدية. كما يتم مناقشة إمكانية مستويات النحاس في البلازما كعلامة حيوية لـ ARD وفعالية الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف استقلاب النحاس، مما يشير إلى أن تعديل توازن النحاس يمكن أن يكون طريقًا واعدًا للتدخل في الحالات المرتبطة بالعمر. تهدف هذه المقالة إلى تقديم نظرة شاملة على دور النحاس في ARD وآثاره على الأساليب العلاجية.
نقاش
يعد تنظيم توازن النحاس أمرًا حيويًا لعمليات فسيولوجية متنوعة، بما في ذلك التنفس الخلوي، وتكوين الأنسجة الضامة، واستقلاب الطاقة. تُعتبر الناقلات ATP7A و ATP7B ضرورية للحفاظ على توازن النحاس، حيث تؤدي الطفرات إلى مرض منكس ومرض ويلسون، على التوالي. تسهل ATP7A امتصاص النحاس الغذائي في الأمعاء، بينما تدير ATP7B تخزين النحاس وتوزيعه. تشمل الآليات المعقدة لاستقلاب النحاس تقليل Cu²⁺ الغذائي إلى Cu⁺ لامتصاصه الخلوي، وتساعد الشابيرات النحاسية مثل Atox1 في توصيل النحاس إلى ATP7A و ATP7B. يمكن أن تؤدي عدم تنظيم مستويات النحاس إلى مشاكل صحية خطيرة، بما في ذلك الاضطرابات التنكسية العصبية والأمراض القلبية الوعائية، مما يبرز أهمية النحاس في كل من الجهاز العصبي المركزي والجهاز القلبي الوعائي.
قدمت الدراسات الحديثة مفهوم “كوبروبتوسيس”، وهو شكل جديد من موت الخلايا الناجم عن النحاس الداخلي الزائد، والذي يتميز بتجميع البروتينات المليئة بالليبيدات ويختلف عن الموت الخلوي التقليدي. تتضمن هذه العملية البروتين الميتوكوندري الفيريدوكسين 1 (FDX1)، الذي يلعب دورًا حاسمًا في موت الخلايا الناجم عن النحاس من خلال تنظيم ليبيد البروتينات والتأثير على دورة TCA. بالإضافة إلى ذلك، يعمل الجلوتاثيون (GSH) كخالب للنحاس، ويمكن أن يؤدي نقصه إلى تفاقم سمية النحاس. يبرز دور مجموعة الصناديق عالية الحركة 1 (HMGB1) في كوبروبتوسيس التفاعل المعقد بين استقلاب النحاس واستجابات الإجهاد الخلوي. يوفر فهم هذه الآليات رؤى علاجية محتملة للأمراض المرتبطة بعدم تنظيم النحاس.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2024.1335122
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38715962
Publication Date: 2024-04-23
Author(s): Haohui Fan et al.
Primary Topic: Trace Elements in Health
Overview
The increasing geriatric population, characterized by a heightened susceptibility to disabling morbidities and age-related diseases (ARD), poses significant challenges for healthcare systems and society at large. ARD are marked by the progressive degeneration of bodily tissues and organs, leading to their eventual failure, and currently, there are no effective interventions to prevent their onset. Recent studies have introduced a novel form of copper-dependent cell death known as cuproptosis, which is distinct from previously identified cell death mechanisms. This process is initiated when copper binds to acyl-CoA synthetase within the tricarboxylic acid (TCA) cycle, resulting in protein aggregation and subsequent cellular toxicity that culminates in cell death.
This paper aims to provide a comprehensive overview of copper metabolism, associated diseases, the characteristics of copper toxicity, and the regulatory mechanisms governing copper toxicity. Furthermore, it explores the implications of mutations related to cuproptosis in the context of ARD development and discusses the potential therapeutic avenues for targeting cuproptosis as a strategy for treating ARD.
Introduction
The introduction highlights the increasing prevalence of age-related diseases (ARD) due to rising life expectancy, which poses significant social and economic challenges. Aging is identified as the primary risk factor for ARD, with intrinsic aging leading to cellular and tissue homeostasis decline. The pathogenesis of ARD remains poorly understood, but common mechanisms include oxidative stress, inflammation, and metal ion imbalances. Notably, copper plays a dual role in health; while essential for antioxidant enzymes, excessive copper can exacerbate oxidative stress and inflammation, contributing to neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Parkinson’s.
The text emphasizes the importance of maintaining copper homeostasis, as disruptions can lead to cellular dysfunction and disease progression. Abnormal copper levels are linked to various ARD, including cardiovascular disorders and neurodegeneration, where they can induce protein aggregation and oxidative damage. The potential of plasma copper levels as a biomarker for ARD and the efficacy of therapeutic strategies targeting copper metabolism are also discussed, suggesting that modulating copper homeostasis could be a promising avenue for intervention in age-related conditions. This article aims to provide a comprehensive overview of copper’s role in ARD and its implications for therapeutic approaches.
Discussion
The regulation of copper homeostasis is crucial for various physiological processes, including cellular respiration, connective tissue formation, and energy metabolism. The transporters ATP7A and ATP7B are essential for maintaining copper balance, with mutations leading to Menkes disease and Wilson disease, respectively. ATP7A facilitates dietary copper absorption in the intestines, while ATP7B manages copper storage and distribution. The intricate mechanisms of copper metabolism involve the reduction of dietary Cu²⁺ to Cu⁺ for cellular uptake, and copper chaperones like Atox1 assist in delivering copper to ATP7A and ATP7B. Dysregulation of copper levels can lead to severe health issues, including neurodegenerative disorders and cardiovascular diseases, highlighting the importance of copper in both the central nervous system and the cardiovascular system.
Recent studies have introduced the concept of “cuproptosis,” a novel form of cell death induced by excess intracellular copper, characterized by the aggregation of lipoylated proteins and distinct from traditional apoptosis. This process involves the mitochondrial protein ferredoxin 1 (FDX1), which plays a critical role in copper-induced cell death by regulating protein lipoylation and influencing the TCA cycle. Additionally, glutathione (GSH) acts as a copper chelator, and its depletion can exacerbate copper toxicity. The involvement of high mobility group box 1 (HMGB1) in cuproptosis further underscores the complex interplay between copper metabolism and cellular stress responses. Understanding these mechanisms offers potential therapeutic insights into diseases associated with copper dysregulation.