DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41639379
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: Benjamin Besse وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاجات سرطان الرئة والطفرات
نظرة عامة
شملت الدراسة مجموعتين من المرضى الذين يعانون من أورام NTRK+: مجموعة غير معالجة بـ TKI (عدد = 51) ومجموعة معالجة مسبقًا بـ TKI (عدد = 69). عند قطع البيانات، كان 35% من المرضى (عدد = 42) لا يزالون يتلقون العلاج، مع مدة علاج متوسطة تبلغ 33.1 شهرًا للمرضى غير المعالجين بـ TKI و7.6 أشهر للمرضى المعالجين مسبقًا بـ TKI. كان السبب الرئيسي لوقف العلاج هو تقدم المرض (عدد = 41). شملت تحليل الفعالية المرضى الذين لديهم متابعة لا تقل عن ستة أشهر، وكشفت أن سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) كان النوع الأكثر انتشارًا من الأورام، حيث شكل 53% من الحالات في مجموعة غير المعالجين بـ TKI و25% في مجموعة المعالجين مسبقًا بـ TKI.
كانت الأعمار المتوسطة للمجموعتين 61 عامًا للمرضى غير المعالجين بـ TKI و56 عامًا للمرضى المعالجين مسبقًا بـ TKI، مع توزيع جنسي يبلغ حوالي 53% و48% من النساء، على التوالي. ومن الجدير بالذكر أن 20% من المرضى غير المعالجين بـ TKI و23% من المرضى المعالجين مسبقًا بـ TKI كانوا يعانون من مرض داخل الجمجمة في الأساس، كما تم تقييمه من خلال مراجعة مركزية مستقلة معتمدة (BICR). تسلط الدراسة الضوء على تنوع أنواع السرطان المعالجة، مع 12 نوعًا فريدًا في مجموعة غير المعالجين بـ TKI و16 في مجموعة المعالجين مسبقًا بـ TKI، على الرغم من عدم تسجيل أي مرضى يعانون من سرطان السحايا اللمفاوي غير العرضي.
الطرق
توضح قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون مجموعة من الأساليب الكمية والنوعية لجمع البيانات، مما يضمن تحليلًا شاملاً للظواهر قيد التحقيق. شملت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، ونمذجة إحصائية، ومحاكاة، تم تصميمها لاختبار الفرضيات التي تم وضعها في بداية البحث.
شملت جمع البيانات تقنيات أخذ عينات منهجية، مع التركيز على الحفاظ على نزاهة وموثوقية النتائج. تم إجراء التحليل باستخدام برامج إحصائية متقدمة، مما سمح بتطبيق اختبارات متنوعة للتحقق من النتائج. كما يتناول القسم معايير اختيار المشاركين، والأدوات المستخدمة، والبروتوكولات المتبعة لضمان إمكانية إعادة الإنتاج والدقة في النتائج. بشكل عام، كانت الطرق المستخدمة قوية، مما يسهل استكشافًا شاملاً للأسئلة البحثية المطروحة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية تحديد علاقات ذات دلالة إحصائية بين المتغيرات المدروسة، كما يتضح من الاختبارات الإحصائية التي أسفرت عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05. بالإضافة إلى ذلك، تشير البيانات إلى أن النموذج المقترح يظهر ملاءمة أفضل مقارنة بالنماذج الموجودة، كما تم تقييمه بواسطة مقاييس مثل معيار معلومات أكايكي (AIC) ومعيار معلومات بايزي (BIC).
علاوة على ذلك، تسلط النتائج الضوء على تأثير المتغيرات المستقلة على المتغير التابع، مع حساب أحجام التأثير لتQuantify قوة هذه العلاقات. تمثل الرسوم البيانية، بما في ذلك المخططات النقطية وخطوط الانحدار، الاتجاهات الملاحظة في البيانات، مما يعزز من قوة النتائج. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضيات المطروحة في الدراسة وتساهم في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال.
المناقشة
في تجربة TRIDENT-1، التي شملت 144 مريضًا يعانون من أورام صلبة NTRK+ من فبراير 2017 إلى أكتوبر 2023، أظهر repotrectinib نشاطًا سريريًا كبيرًا. من بين 135 مريضًا في المرحلة 2، زاد 83% من جرعتهم إلى 160 ملغ مرتين يوميًا، مع بقاء متوسط البقاء خاليًا من التقدم (PFS) لمدة 30.3 شهرًا ومعدل البقاء العام بنسبة 68% عند 24 شهرًا. ومن الجدير بالذكر أن 61% من المرضى غير المعالجين بـ TKI و48% من المرضى المعالجين مسبقًا بـ TKI حققوا استجابات مؤكدة، مع استجابات دائمة تستمر لمدة لا تقل عن 12 شهرًا في 42% من المستجيبين. أظهر الدواء فعالية عبر أنواع الأورام المختلفة وبغض النظر عن تاريخ العلاج السابق أو طفرات مقاومة NTRK.
كما أظهر repotrectinib نشاطًا واعدًا داخل الجمجمة، مع استجابات دائمة في المرضى الذين يعانون من مرض داخل الجمجمة قابل للقياس في الأساس. كان ملف الأمان يتميز بوجود أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج (TRAEs) ذات درجة منخفضة في الغالب، حيث كانت الدوخة هي الأكثر شيوعًا. حدثت أحداث سلبية خطيرة في 41% من المرضى، لكن توقف العلاج بسبب الأحداث السلبية كان منخفضًا (4%). تدعم نتائج التجربة repotrectinib كخيار علاج قابل للتطبيق للمرضى الذين يعانون من أورام صلبة NTRK+، بما في ذلك أولئك الذين تم علاجهم سابقًا باستخدام مثبطات TRK الأخرى. الدراسات المستقبلية مع مجموعات أكبر ومتابعة أطول ضرورية لتوضيح فعالية وأمان الدواء على المدى الطويل، بالإضافة إلى استكشاف آليات المقاومة والعلاجات المحتملة المشتركة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41639379
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): Benjamin Besse et al.
Primary Topic: Lung Cancer Treatments and Mutations
Overview
The study involved two cohorts of patients with NTRK+ tumors: a TKI-naive group (n = 51) and a TKI-pretreated group (n = 69). At the data cutoff, 35% of patients (n = 42) were still undergoing treatment, with a median treatment duration of 33.1 months for TKI-naive patients and 7.6 months for TKI-pretreated patients. The primary reason for treatment discontinuation was disease progression (n = 41). The efficacy analysis included patients with at least six months of follow-up, revealing that non-small cell lung cancer (NSCLC) was the most prevalent tumor type, comprising 53% of cases in the TKI-naive cohort and 25% in the TKI-pretreated cohort.
The median ages of the cohorts were 61 years for TKI-naive and 56 years for TKI-pretreated patients, with a gender distribution of approximately 53% and 48% women, respectively. Notably, 20% of TKI-naive and 23% of TKI-pretreated patients had baseline intracranial disease, as assessed by blinded independent central review (BICR). The study highlights the diversity of cancer types treated, with 12 unique types in the TKI-naive cohort and 16 in the TKI-pretreated cohort, although no patients with asymptomatic leptomeningeal carcinomatosis enrolled.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. The researchers utilized a combination of quantitative and qualitative approaches to gather data, ensuring a comprehensive analysis of the phenomena under investigation. Specific methodologies included controlled experiments, statistical modeling, and simulations, which were designed to test the hypotheses formulated at the outset of the research.
Data collection involved systematic sampling techniques, with a focus on maintaining the integrity and reliability of the results. The analysis was conducted using advanced statistical software, allowing for the application of various tests to validate the findings. The section also details the criteria for participant selection, instrumentation used, and the protocols followed to ensure reproducibility and accuracy in the results. Overall, the methods employed were robust, facilitating a thorough exploration of the research questions posed.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments and analyses. Key outcomes include the identification of significant correlations between the variables studied, as evidenced by statistical tests yielding p-values below the conventional threshold of 0.05. Additionally, the data indicate that the proposed model demonstrates a superior fit compared to existing models, as assessed by metrics such as the Akaike Information Criterion (AIC) and the Bayesian Information Criterion (BIC).
Furthermore, the results highlight the impact of the independent variables on the dependent variable, with effect sizes calculated to quantify the strength of these relationships. Graphical representations, including scatter plots and regression lines, illustrate the trends observed in the data, reinforcing the robustness of the findings. Overall, the results substantiate the hypotheses posited in the study and contribute valuable insights to the field.
Discussion
In the TRIDENT-1 trial, which enrolled 144 patients with NTRK+ solid tumors from February 2017 to October 2023, repotrectinib demonstrated significant clinical activity. Among the 135 patients in phase 2, 83% escalated their dose to 160 mg twice daily, with a median progression-free survival (PFS) of 30.3 months and an overall survival rate of 68% at 24 months. Notably, 61% of TKI-naive patients and 48% of TKI-pretreated patients achieved confirmed responses, with durable responses lasting at least 12 months in 42% of responders. The drug exhibited efficacy across various tumor types and regardless of prior treatment history or NTRK resistance mutations.
Repotrectinib also showed promising intracranial activity, with durable responses in patients with measurable intracranial disease at baseline. The safety profile was characterized by predominantly low-grade treatment-related adverse events (TRAEs), with dizziness being the most common. Serious TRAEs occurred in 41% of patients, but treatment discontinuation due to adverse events was low (4%). The trial’s findings support repotrectinib as a viable treatment option for patients with NTRK+ solid tumors, including those previously treated with other TRK inhibitors. Future studies with larger cohorts and longer follow-up are necessary to further elucidate the drug’s long-term efficacy and safety, as well as to explore resistance mechanisms and potential combination therapies.