DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1560585
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40667500
تاريخ النشر: 2025-07-01
المؤلف: Mahmoud A. El Hassab وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
الدراسة بحثت في صياغة جزيئات زين النانوية (ZNs) كحاملات للدكسكيتوبروفين، مع التركيز على إمكاناتها كنظام توصيل موضعي لعلاج الالتهابات. حققت الصيغة المثلى (F7)، التي تتكون من 200 ملغ من الفوسفوليديل كولين (PC) و20 ملغ من Pluronic F127، كفاءة احتجاز مثيرة للإعجاب بلغت 92.44% مع حجم جزيئات يبلغ 91.88 نانومتر ومؤشر تباين (PDI) قدره 0.42. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت ZNs جهد زتا قدره -24.10 مللي فولت وشكل كروي ناعم. أظهرت الدراسات الحية أن هذه الجزيئات النانوية عززت بشكل كبير النشاط المضاد للالتهابات مقارنة بالدكسكيتوبروفين الحر، مع تأكيد التقييمات الهيستوباثولوجية على طبيعتها غير المهيجة على جلد الجرذان.
تؤكد النتائج فعالية ZNs المحسنة في تحسين احتجاز الدواء، والاستقرار، والفعالية المضادة للالتهابات مع ضمان تحمل ممتاز للجلد. استخدمت البحث تصميمًا كاملًا من النوع 2^3 لتحديد الصيغة المثلى، والتي أظهرت تقاربًا قويًا لارتباط زين بالدكسكيتوبروفين. لم تقلل صيغة ZN المثلى فقط من علامات الالتهاب مثل TNF-α، COX-2، IL-6، PGE2، وMDA، بل زادت أيضًا من مستويات الجلوتاثيون (GSH)، مما يدل على إمكانات علاجية قوية لحالات التهاب الجلد. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن ZNs تمثل نظامًا واعدًا وفعالًا لتوصيل الدكسكيتوبروفين موضعيًا في علاج الالتهابات.
مقدمة
في المقدمة، يناقش المؤلفون أهمية الجزيئات النانوية كحاملات دوائية غروية، مع تسليط الضوء على إمكاناتها لتعزيز الخصائص العلاجية للأدوية من خلال معالجة قضايا مثل عدم الاستقرار، والآثار الجانبية، وانخفاض التوافر البيولوجي، وغياب التوصيل المستهدف. من بين المواد المختلفة، يتم التأكيد على الجزيئات النانوية القائمة على البروتين، وخاصة تلك المشتقة من زين – بروتين تخزين الذرة – بسبب قابليتها للتحلل الحيوي، والتوافق الحيوي، وفعاليتها من حيث التكلفة. تجعل الخصائص الفريدة لزين، بما في ذلك طبيعته الأمفيلية وقدرته على احتواء الأدوية المحبة للماء والكارهة للماء، منه مرشحًا واعدًا لأنظمة توصيل الأدوية.
تركز الدراسة على تطوير جزيئات زين النانوية (ZNs) المحملة بالدكسكيتوبروفين، وهو دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي معروف بتأثيراته المسكنة والمضادة للالتهابات. يهدف المؤلفون إلى تحسين صيغة ZNs المحملة بالدكسكيتوبروفين باستخدام Pluronic F127 أو Pluronic F86 كعوامل نشطة سطحية لتعزيز اختراق الدواء. تم استخدام تصميم كامل من النوع 2^3 لتقييم تأثير متغيرات الصيغة المختلفة على الخصائص الرئيسية مثل كفاءة الاحتجاز، وحجم الجزيئات، ومؤشر التباين، وجهد الزتا. بالإضافة إلى ذلك، تقدم الدراسة التقييم الأول في vivo لفعالية ZN المحسنة المضادة للالتهابات ضد وذمة الكف الناتجة عن الفورمالين، جنبًا إلى جنب مع تقييم السلامة من خلال التحليل الهيستوباثولوجي.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم الحصول على الدكسكيتوبروفين من Utopia Pharmaceuticals، بينما تم شراء الفورمالين، وزين (نقاء 90%)، وPF127، وPF86 من Sigma-Aldrich. كانت جميع المواد الكيميائية المستخدمة من أعلى جودة تحليلية. استخدم التصميم التجريبي نهج $2^3$ الكامل، الذي يسهل بواسطة برنامج Design-Expert® (الإصدار 11)، لتقييم تأثير ثلاثة متغيرات: كمية الفوسفوليديل كولين (PC) (X₁)، نوع عامل السطح (SAA) (X₂)، وكمية SAA (X₃)، كل منها عند مستويين. تم إجراء تحليل التباين (ANOVA) لتقييم هذه المعلمات، مع تحديد عتبة الدلالة عند $P \leq 0.05$.
بالنسبة للدراسات الحية، تم الحصول على ذكور الجرذان البيضاء Wistar، التي تتراوح أعمارها بين 7 أسابيع وتزن بين 200 إلى 250 غرام، من بيت الحيوانات بكلية الصيدلة في جامعة بدر. تم تكييف الجرذان لمدة أسبوع في بيئة محكومة (23 درجة مئوية ± 1 درجة مئوية ورطوبة 40%-60%) وتم توفير وصول غير محدود إلى الطعام والماء القياسي. التزمت الإجراءات التجريبية بإرشادات NIH لرعاية الحيوانات وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة الأخلاقيات البحثية بكلية الصيدلة (رقم الموافقة: IACUC/PHA/162/A/2024). شملت الدراسة مخططات خطية توضح تأثيرات كمية PC (X₁)، نوع SAA (X₂)، وكمية SAA (X₃) على مؤشر التباين (PDI) وجهد الزتا (ZP) لجزيئات زين النانوية المحملة بالدكسكيتوبروفين (ZNs).
النتائج
يقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الطرق التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد البحث، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، أظهرت تطبيق نماذج الانحدار أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، مع معامل تحديد ($R^2$) قدره 0.85، مما يشير إلى قدرة تنبؤية قوية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج، مع قيمة p أقل من 0.05 تشير إلى دلالة إحصائية. تسهم هذه النتائج في الجسم المعرفي القائم من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم الفرضيات المقترحة وتقترح آثارًا محتملة للبحث المستقبلي والتطبيقات العملية في المجال ذي الصلة.
المناقشة
يتناول قسم المناقشة في ورقة البحث تخليق وتوصيف جزيئات زين النانوية المحملة بالدكسكيتوبروفين (ZNs) باستخدام طريقة حقن الإيثانول. تم تقييم كفاءة الاحتواء (EE%) للدكسكيتوبروفين، مما يكشف عن نطاق يتراوح من 23.16% إلى 92.44%، تأثرت بشكل كبير بكمية ونوع السطح المستخدم. تم تحديد الصيغة المثلى (F7)، التي تتميز بكفاءة احتواء (EE%) قدرها 92.44%، وحجم جزيئات (PS) يبلغ 91.88 نانومتر، ومؤشر تباين (PDI) قدره 0.42، مما يشير إلى نظام توصيل مستقر وفعال. أشارت دراسات الربط إلى تفاعلات مواتية بين الدكسكيتوبروفين ومكونات الصيغة، وخاصة زين، مما قد يعزز استقرار الدواء وإطلاقه.
أظهرت الدراسات الحية التأثيرات المضادة للالتهابات لجزيئات ZNs المحملة بالدكسكيتوبروفين في نموذج وذمة الكف الناتجة عن الفورمالين في الجرذان. أدى العلاج إلى تقليل كبير في تورم الكف وعلامات الالتهاب، بما في ذلك TNF-α، IL-6، PGE2، وCOX-2، مقارنة بالمجموعات الضابطة. بالإضافة إلى ذلك، حسنت الصيغة علامات الإجهاد التأكسدي، مما أدى إلى تقليل مستويات المالونديالديهايد (MDA) وزيادة مستويات الجلوتاثيون المختزل (GSH)، مما يشير إلى استعادة توازن الأكسدة والاختزال. أكدت الفحوصات الهيستوباثولوجية على التأثيرات الواقية للصيغة على سلامة الأنسجة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن ZNs المحملة بالدكسكيتوبروفين يمكن أن تكون استراتيجية علاجية فعالة لإدارة الالتهابات والإجهاد التأكسدي.
القيود
استخدمت الدراسة نموذجًا وقائيًا من خلال إعطاء صيغة NanoDKP قبل تحفيز وذمة الفورمالين، بهدف تقييم تأثيراتها على الوسائط الالتهابية المبكرة مثل البروستاجلاندينات والهستامين. يتماشى هذا النهج مع الأبحاث السريرية التي تركز على استراتيجيات وقائية للالتهابات المتوقعة، خاصة في سياقات مثل الإعدادات بعد الجراحة. ومع ذلك، يعترف المؤلفون بوجود قيد كبير في منهجيتهم، حيث إنها لا تشمل النماذج العلاجية التي يتم فيها إعطاء العلاج بعد ظهور الالتهاب.
لزيادة قابلية تطبيق نتائجهم على السيناريوهات السريرية التي تتميز بالالتهاب الراسخ، يؤكد المؤلفون على ضرورة إجراء أبحاث مستقبلية تحقق في فعالية صيغة NanoDKP في السياقات العلاجية. تعتبر مثل هذه الدراسات ضرورية لفهم شامل للفوائد المحتملة للصيغة في إدارة الالتهاب بمجرد حدوثه بالفعل.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1560585
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40667500
Publication Date: 2025-07-01
Author(s): Mahmoud A. El Hassab et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The study investigated the formulation of zein nanoparticles (ZNs) as carriers for dexketoprofen, focusing on their potential as a topical delivery system for treating inflammation. The optimal formulation (F7), consisting of 200 mg of phosphatidylcholine (PC) and 20 mg of Pluronic F127, achieved an impressive entrapment efficiency of 92.44% with a particle size of 91.88 nm and a polydispersity index (PDI) of 0.42. Additionally, the ZNs exhibited a zeta potential of -24.10 mV and a smooth, spherical morphology. In vivo studies demonstrated that these nanoparticles significantly enhanced anti-inflammatory activity compared to free dexketoprofen, with histopathological evaluations confirming their non-irritant nature on rat skin.
The findings underscore the effectiveness of the optimized ZNs in improving drug entrapment, stability, and anti-inflammatory efficacy while ensuring excellent skin tolerability. The research utilized a 2^3 full-factorial design to determine the optimal formulation, which showed a strong binding affinity of zein for dexketoprofen. The optimal ZN formulation not only reduced inflammatory markers such as TNF-α, COX-2, IL-6, PGE2, and MDA but also increased glutathione (GSH) levels, indicating a robust therapeutic potential for inflammatory skin conditions. Overall, the study concludes that ZNs represent a promising and effective system for the topical delivery of dexketoprofen in inflammation treatment.
Introduction
In the introduction, the authors discuss the significance of nanoparticles as colloidal drug carriers, highlighting their potential to enhance the therapeutic properties of drugs by addressing issues such as instability, side effects, low bioavailability, and lack of targeted delivery. Among various materials, protein-based nanoparticles, particularly those derived from zein—a corn storage protein—are emphasized for their biodegradability, biocompatibility, and cost-effectiveness. Zein’s unique properties, including its amphiphilic nature and ability to encapsulate both hydrophilic and hydrophobic drugs, make it a promising candidate for drug delivery systems.
The study focuses on the development of zein nanoparticles (ZNs) loaded with dexketoprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug known for its analgesic and anti-inflammatory effects. The authors aim to optimize the formulation of dexketoprofen-loaded ZNs using Pluronic F127 or Pluronic F86 as surface-active agents to enhance drug penetration. A 2^3 full-factorial design is employed to evaluate the impact of various formulation variables on key characteristics such as entrapment efficiency, particle size, polydispersity index, and zeta potential. Additionally, the study presents the first in vivo assessment of the anti-inflammatory efficacy of the optimized ZN formulation against formalin-induced paw edema, alongside a safety evaluation through histopathological analysis.
Methods
In this study, dexketoprofen was sourced from Utopia Pharmaceuticals, while formalin, zein (90% purity), PF127, and PF86 were procured from Sigma-Aldrich. All chemicals utilized were of the highest analytical quality. The experimental design employed a $2^3$ full-factorial approach, facilitated by Design-Expert® software (version 11), to assess the impact of three variables: the amount of phosphatidylcholine (PC) (X₁), the type of surfactant agent (SAA) (X₂), and the amount of SAA (X₃), each at two levels. An analysis of variance (ANOVA) was conducted to evaluate these parameters, with a significance threshold set at $P \leq 0.05$.
For the in vivo studies, male Wistar albino rats, aged 7 weeks and weighing between 200 to 250 g, were obtained from the Faculty of Pharmacy’s animal house at Badr University. The rats were acclimatized for one week in a controlled environment (23 °C ± 1 °C and 40%-60% humidity) and were provided unrestricted access to standard food and water. The experimental procedures adhered to NIH guidelines for animal care and were approved by the Faculty of Pharmacy’s research ethics committee (approval number: IACUC/PHA/162/A/2024). The study included linear plots illustrating the effects of the PC amount (X₁), type of SAA (X₂), and SAA amount (X₃) on the polydispersity index (PDI) and zeta potential (ZP) of dexketoprofen-loaded zein nanoparticles (ZNs).
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. For instance, the application of regression models revealed that variable $X$ positively influences variable $Y$, with a coefficient of determination ($R^2$) of 0.85, suggesting a strong predictive capability.
Additionally, the results demonstrate that the intervention applied in the study led to a measurable improvement in the outcomes, with a p-value of less than 0.05 indicating statistical significance. These findings contribute to the existing body of knowledge by providing empirical evidence supporting the proposed hypotheses and suggesting potential implications for future research and practical applications in the relevant field.
Discussion
The discussion section of the research paper details the synthesis and characterization of dexketoprofen-loaded zein nanoparticles (ZNs) using an ethanol injection method. The encapsulation efficiency (EE%) of dexketoprofen was evaluated, revealing a range from 23.16% to 92.44%, significantly influenced by the amount and type of surfactant used. The optimal formulation (F7) was identified, characterized by an EE% of 92.44%, a particle size (PS) of 91.88 nm, and a polydispersity index (PDI) of 0.42, indicating a stable and effective delivery system. Docking studies indicated favorable interactions between dexketoprofen and formulation components, particularly zein, which may enhance drug stability and release.
In vivo studies demonstrated the anti-inflammatory effects of the dexketoprofen-loaded ZNs in a formalin-induced paw edema model in rats. The treatment significantly reduced paw swelling and inflammatory markers, including TNF-α, IL-6, PGE2, and COX-2, compared to control groups. Additionally, the formulation improved oxidative stress markers, reducing malondialdehyde (MDA) levels and increasing reduced glutathione (GSH) levels, thus indicating a restoration of redox balance. Histopathological examinations confirmed the protective effects of the formulation on tissue integrity. Overall, the findings suggest that dexketoprofen-loaded ZNs could serve as an effective therapeutic strategy for managing inflammation and oxidative stress.
Limitations
The study employed a prophylactic model by administering the NanoDKP formulation prior to the induction of formalin-induced edema, aiming to evaluate its effects on early inflammatory mediators such as prostaglandins and histamine. This approach is consistent with preclinical research focused on preventive strategies for anticipated inflammation, particularly in contexts like post-surgical settings. However, the authors recognize a significant limitation in their methodology, as it does not encompass therapeutic models where treatment is administered after the onset of inflammation.
To enhance the applicability of their findings to clinical scenarios characterized by established inflammation, the authors emphasize the necessity of future research that investigates the efficacy of the NanoDKP formulation in therapeutic contexts. Such studies are essential for a comprehensive understanding of the formulation’s potential benefits in managing inflammation once it has already occurred.