DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-025-00678-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41521316
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Jiang-Bo Fan وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابة المناعية والالتهاب
نظرة عامة
عاصفة السيتوكين هي متلازمة التهابية نظامية حرجة تؤدي إلى فشل متعدد الأعضاء في سياقات سريرية متنوعة، وخاصة العدوى الشديدة، والأمراض المناعية الذاتية، وعلاج CAR T cell المناعي، والمتلازمات الوراثية. تركز هذه المراجعة على عواصف السيتوكين الناتجة عن العدوى الشديدة، مثل الالتهاب الرئوي الفيروسي والتسمم الدموي البكتيري، موضحة الآليات وراء هذه العواصف والتدخلات العلاجية المحتملة. تتميز عواصف السيتوكين بإطلاق مفرط للسيتوكينات المؤيدة للالتهاب، وتبدأ بواسطة أنماط الجزيئات المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs)، وأنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs)، وPANoptosis، التي تنشط مسارات الإشارات المناعية. يحدث تضخيم الالتهاب الناتج من خلال حلقات التغذية الراجعة الإيجابية وفشل آليات التغذية الراجعة السلبية، مما يؤدي في النهاية إلى متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة (MODS).
تشمل الاستراتيجيات العلاجية للتخفيف من آثار عواصف السيتوكين استخدام مضادات السيتوكين، ومثبطات Janus kinase (JAK)، ومثبطات الكاسبيز، والستيرويدات القشرية، وعلاجات تنقية الدم. تهدف هذه التدخلات إلى تعطيل الدورة الالتهابية الذاتية التي تفاقم إصابة الأعضاء، مما يقلل من MODS ومعدلات الوفيات. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في تحسين توقيت العلاج وتصنيف المرضى. يجب أن تعطي الأبحاث المستقبلية الأولوية للعلاجات المركبة وطرق الطب الشخصي، مع الأخذ في الاعتبار تباين العدوى والتسمم الدموي. تقدم التقدمات في علوم الأومكس المتعددة والعلاجات المستهدفة آفاقًا واعدة لتحسين إدارة هذه الحالات الحرجة.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة عواصف السيتوكين، أو متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS)، وهي حالة التهابية شديدة تتميز بالإفراج المفرط عن السيتوكينات المؤيدة للالتهاب والكيماوكينات، والتي يمكن أن تؤدي إلى تلف كبير في الأنسجة وحتى الموت. في الظروف العادية، تعتبر السيتوكينات مثل الإنترلوكين (IL)-6، IL-1β، عامل نخر الورم-α (TNF-α)، والإنترفيرون-γ (IFN-γ) ضرورية للدفاع المناعي والتوازن. ومع ذلك، خلال عاصفة السيتوكين، يتم تعطيل التوازن بين تنشيط المناعة وكبتها، مما يؤدي إلى التهاب غير مسيطر عليه يمكن أن يسبب خلل وظائف الأعضاء المتعددة وفشل نظامي. يمكن أن تنشأ هذه الظاهرة من سياقات سريرية متنوعة، بما في ذلك العدوى الشديدة، والأمراض المناعية الذاتية، وبعض علاجات السرطان.
تسلط الورقة الضوء على أن العدوى الفيروسية، وخاصة تلك التي تسببها فيروس كورونا المتسبب في متلازمة التنفس الحاد (SARS-CoV) وفيروسات الإنفلونزا عالية الضراوة، هي محفزات شائعة لعواصف السيتوكين. تنشط هذه الفيروسات مسارات المناعة الفطرية، مما يؤدي إلى الإفراط في إنتاج السيتوكينات وظهور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). تلعب العدوى البكتيرية، وخاصة التسمم الدموي الناتج عن البكتيريا سالبة الجرام، أيضًا دورًا كبيرًا في تحفيز عواصف السيتوكين من خلال آليات تتضمن مستقبلات شبيهة بالجراثيم ومسارات الإشارات الالتهابية. تهدف المراجعة إلى توضيح الآليات وراء عواصف السيتوكين في التسمم الدموي والعدوى القاتلة، مستكشفة التناقض حول كيفية أن الاستجابات المناعية، بينما هي ضرورية للقضاء على العوامل الممرضة، يمكن أن تؤدي إلى نتائج ضارة مثل فشل الأعضاء المتعددة. فهم هذا التحول من المناعة الوقائية إلى التدمير الذاتي هو محور تركيز المقالة.
نقاش
ت outlines قسم النقاش في الورقة البحثية تطور وآليات عواصف السيتوكين، التي تم وصفها في البداية في عام 1993 بواسطة فيرارا وآخرين في سياق مرض الطعم ضد المضيف الحاد (GVHD). يتم التأكيد على دور الإنترلوكين-1 (IL-1) كوسيط مركزي في تفاقم الاستجابات الالتهابية من خلال تنشيط سيتوكينات أخرى مثل IL-6 وTNF-α. منذ ذلك الحين، تم تطبيق المصطلح على حالات متنوعة، بما في ذلك التسمم الدموي والمضاعفات الناجمة عن العلاجات المناعية مثل علاج CAR-T cell، حيث ترتبط مستويات السيتوكين المرتفعة مع مظاهر سريرية شديدة وخلل في الأعضاء. في عام 2020، اقترح فاجينباوم وآخرون معايير تشخيصية لعواصف السيتوكين، والتي تشمل مستويات مرتفعة من السيتوكين، وأعراض التهابية حادة، وخلل في الأعضاء.
تشمل الآليات الكامنة وراء عواصف السيتوكين استجابة مناعية غير منظمة تتميز بإنتاج مفرط للسيتوكينات المؤيدة للالتهاب واستجابات مضادة للالتهاب معطلة، مما يؤدي إلى تلف الأنسجة وفشل متعدد الأعضاء. تشمل المحفزات الرئيسية أنماط الجزيئات المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) وأنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs)، التي تنشط مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) على خلايا المناعة، مما يبدأ cascades الالتهابية. يناقش القسم أيضًا تضخيم عواصف السيتوكين من خلال حلقات التغذية الراجعة الإيجابية التي تشمل خلايا المناعة الفطرية والتكيفية، فضلاً عن فشل الآليات التنظيمية التي عادةً ما تتحكم في الالتهاب. تؤدي هذه الاضطرابات إلى دورة ذاتية الاستمرار من الالتهاب، مما يسهم في نتائج شديدة في حالات مثل التسمم الدموي، حيث يؤدي التفاعل بين العوامل الممرضة والاستجابة المناعية إلى تلف واسع النطاق في الأعضاء وزيادة في الوفيات.
DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-025-00678-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41521316
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Jiang-Bo Fan et al.
Primary Topic: Immune Response and Inflammation
Overview
The cytokine storm is a critical systemic inflammatory syndrome that leads to multiorgan failure in various clinical contexts, particularly severe infections, autoimmune diseases, CAR T cell immunotherapy, and genetic syndromes. This review emphasizes cytokine storms induced by severe infections, such as viral pneumonia and bacterial sepsis, detailing the mechanisms behind these storms and potential therapeutic interventions. Characterized by an excessive release of proinflammatory cytokines, cytokine storms are initiated by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs), and PANoptosis, which activate immune signaling pathways. The resulting amplification of inflammation occurs through positive feedback loops and the failure of negative feedback mechanisms, ultimately causing multiple organ dysfunction syndrome (MODS).
Therapeutic strategies to mitigate the effects of cytokine storms include the use of cytokine antagonists, Janus kinase (JAK) inhibitors, caspase inhibitors, glucocorticoids, and blood purification therapies. These interventions aim to disrupt the self-amplifying inflammatory cycle that exacerbates organ injury, thereby reducing MODS and mortality rates. However, challenges remain in optimizing treatment timing and patient stratification. Future research should prioritize combination therapies and personalized medicine approaches, taking into account the heterogeneity of infections and sepsis. Advances in multiomics and targeted therapies offer promising avenues for improving the management of these critical conditions.
Introduction
The introduction of the paper discusses cytokine storms, or cytokine release syndrome (CRS), a severe inflammatory condition marked by the excessive release of proinflammatory cytokines and chemokines, which can lead to significant tissue damage and even death. Under normal circumstances, cytokines such as interleukin (IL)-6, IL-1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interferon-γ (IFN-γ) are essential for immune defense and homeostasis. However, during a cytokine storm, the balance between immune activation and suppression is disrupted, resulting in uncontrolled inflammation that can cause multiple organ dysfunction and systemic failure. This phenomenon can arise from various clinical contexts, including severe infections, autoimmune diseases, and certain cancer therapies.
The paper highlights that viral infections, particularly those caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) and highly pathogenic influenza viruses, are common triggers of cytokine storms. These viruses activate innate immune pathways, leading to the overproduction of cytokines and subsequent acute respiratory distress syndrome (ARDS). Bacterial infections, especially sepsis from Gram-negative bacteria, also play a significant role in inducing cytokine storms through mechanisms involving Toll-like receptors and inflammatory signaling pathways. The review aims to elucidate the mechanisms behind cytokine storms in sepsis and lethal infections, exploring the paradox of how immune responses, while necessary for pathogen elimination, can result in detrimental outcomes such as multiple organ failure. Understanding this shift from protective immunity to self-destruction is a central focus of the article.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the evolution and mechanisms of cytokine storms, initially described in 1993 by Ferrara et al. in the context of acute graft-versus-host disease (GVHD). The role of interleukin-1 (IL-1) as a central mediator in exacerbating inflammatory responses through the activation of other cytokines like IL-6 and TNF-α is emphasized. The term has since been applied to various conditions, including sepsis and complications arising from immunotherapies such as CAR-T cell therapy, where elevated cytokine levels correlate with severe clinical manifestations and organ dysfunction. In 2020, Fajgenbaum et al. proposed diagnostic criteria for cytokine storms, which include elevated cytokine levels, acute inflammatory symptoms, and organ dysfunction.
The mechanisms underlying cytokine storms involve a dysregulated immune response characterized by excessive proinflammatory cytokine production and impaired anti-inflammatory responses, leading to tissue damage and multiorgan failure. Key triggers include pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs), which activate pattern recognition receptors (PRRs) on immune cells, initiating inflammatory cascades. The section further discusses the amplification of cytokine storms through positive feedback loops involving innate and adaptive immune cells, as well as the failure of regulatory mechanisms that typically control inflammation. This dysregulation results in a self-perpetuating cycle of inflammation, contributing to severe outcomes in conditions like sepsis, where the interplay between pathogens and the immune response leads to widespread organ damage and increased mortality.