DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-024-02413-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38243072
تاريخ النشر: 2024-01-19
المؤلف: Takashi Komori وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في دور عامل التغذية العصبية المشتق من الميكروغليا (BDNF) في تطوير السلوكيات الاجتماعية المرتبطة بالقشرة الجبهية الأمامية الوسطى (mPFC) خلال فترات النمو الحرجة في الفئران. تكشف الدراسة أن العزلة الاجتماعية خلال فترة المراهقة (الأيام بعد الولادة 21-35) تؤدي إلى زيادة تعبير Bdnf في الميكروغليا وانخفاض لاحق في الاجتماعية في مرحلة البلوغ. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن BDNF الميكروغلي لفترة طويلة ضعفًا في الاجتماعية وزيادة في نشاط الدوائر العصبية المثبطة في mPFC. من الجدير بالذكر أن تطبيع مستويات BDNF خلال فترة المراهقة أعاد الاجتماعية ووظيفة الميكروغليا الكهربائية، بينما أدى التطبيع في أعمار لاحقة إلى تحسين الاجتماعية ولكنه لم يصحح الشذوذات الكهربائية.
بالإضافة إلى ذلك، تستكشف الدراسة آثار هذه النتائج على الاجتماعية البشرية من خلال فحص العلاقة بين التجارب السلبية في الطفولة وتعبير BDNF في البلعميات البشرية، والتي قد تعمل كبديل للميكروغليا. تشير النتائج إلى وجود علاقة إيجابية بين التجارب السلبية وتعبير BDNF في البلعميات M2، ولكن ليس في البلعميات M1. بشكل عام، تؤكد هذه الدراسة على الدور الحاسم لـ BDNF الميكروغلي في تشكيل السلوكيات الاجتماعية المعتمدة على التجربة وتقترح وجود صلة محتملة بين تجارب الطفولة وإفراز BDNF في البشر، مما يبرز أهميتها لفهم التنمية الاجتماعية عبر الأنواع.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للميكروغليا في تطوير الدوائر العصبية وتنقيح المشابك خلال فترة ما بعد الولادة المحدودة في القشرة الحسية للفئران. تتميز هذه الفترة بزيادة مرونة الشبكات العصبية، وهو أمر ضروري لتطور الدماغ الطبيعي. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الميكروغليا تشارك بنشاط في هذه المرونة خلال الفترة الحرجة، مما يؤثر ليس فقط على الوظائف الحسية ولكن أيضًا على السلوكيات الاجتماعية التي تخضع لنضوج يعتمد على التجربة خلال نافذة ما بعد الولادة المحددة. على سبيل المثال، تؤدي العزلة الاجتماعية خلال الأيام من 21 إلى 35 بعد الولادة (p21-p35) إلى عجز اجتماعي لا يمكن عكسه في الفئران، مرتبط بأضرار في القشرة الجبهية الأمامية الوسطى (mPFC)، وهي منطقة حاسمة لتنظيم السلوكيات الاجتماعية.
تؤكد المقدمة أيضًا على مشاركة الميكروغليا في نضوج mPFC ووظائفها الاجتماعية المرتبطة من خلال المرونة العصبية المعتمدة على النشاط وتنقيح المشابك. بالإضافة إلى ذلك، تشير إلى دور عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، الذي تفرزه الميكروغليا، في نضوج الخلايا العصبية المثبطة وإغلاق الفترات الحرجة. بينما يُعرف أن BDNF يسهل المرونة المشبكية المعتمدة على التعلم، لا يزال التأثير المحدد لـ BDNF المفرز من الميكروغليا (MG-BDNF) على مرونة الفترة الحرجة القشرية والسلوك غير واضح. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق في التأثيرات الزمنية المحددة للميكروغليا على بيولوجيا mPFC والسلوك الاجتماعي، مع التركيز بشكل خاص على MG-BDNF.
طرق البحث
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون فئران C57BL/6 J للتحقيق في تأثيرات العزلة الاجتماعية وزيادة تعبير Bdnf على وظيفة الميكروغليا. تمت الموافقة على جميع بروتوكولات الحيوانات من قبل لجنة رعاية الحيوانات في جامعة نارا الطبية، مع الالتزام بإرشادات NIH. تم الاحتفاظ بالفئران في بيئة خاضعة للرقابة مع دورة ضوء وظلام مدتها 12 ساعة وكان لديها وصول غير مقيد إلى الطعام والماء. تم إنشاء فئران العزلة الاجتماعية في مرحلة المراهقة (j-SI) عن طريق عزل الفئران من عمر الفطام (اليوم 21 بعد الولادة) لمدة أسبوعين قبل إعادة تجميعها في اليوم 35 بعد الولادة. في المقابل، تم الاحتفاظ بالفئران الضابطة في مجموعات منذ الفطام.
شملت الدراسة أيضًا إنشاء فئران تعبر عن Bdnf بشكل مفرط بشكل خاص للميكروغليا من خلال عبور فئران Iba1-tTA المعدلة وراثيًا مع فئران Bdnf (tetO/tetO) المتماثلة، مما أدى إلى فئران Iba1-tTA::Bdnf (tetO/+) . كان لكلا السلالتين خلفية وراثية مختلطة من C57BL/6 J و 129/SvEv، وتم استخدام الفئران الذكور من الجيل الأول فقط للتجارب. لتنظيم زيادة تعبير Bdnf زمنيًا، تم إطعام الفئران طعامًا يحتوي على دوكسيسيكلين (DOX) إما من الفطام أو البلوغ، مع الحد الأدنى من إدارة DOX لمدة أسبوعين قبل الإجراءات التجريبية. تم استخدام الاختيار العشوائي من النسل لجميع المجموعات التجريبية.
النتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة أن العزلة الاجتماعية في مرحلة المراهقة (j-SI) في الفئران الذكور C57BL/6 J تؤدي إلى عجز اجتماعي كبير وزيادة في تعبير Bdnf mRNA في الميكروغليا. أظهرت الفئران التي تعرضت للإسكان الفردي من اليوم 21 بعد الولادة (p21) إلى p35 سلوكيات اجتماعية معيبة، كما يتضح من أدائها في اختبار تفضيل اجتماعي في غرفة ثلاثية في عمر شهرين. على الرغم من عدم وجود اختلافات ملحوظة في النشاط العام أو مستويات القلق في اختبار الحقل المفتوح، أظهرت فئران j-SI زيادة في تعبير Bdnf mRNA بشكل خاص في الميكروغليا من القشرة الدماغية والقشرة الجبهية مقارنةً بالفئران الضابطة (GH)، مما يشير إلى استجابة محلية للعزلة الاجتماعية.
علاوة على ذلك، بحلول p35، نهاية فترة j-SI، ظل تعبير Bdnf mRNA في الميكروغليا في فئران j-SI أعلى بكثير من فئران GH، مما يشير إلى أن تأثيرات العزلة الاجتماعية في مرحلة المراهقة على تعبير Bdnf في الميكروغليا دائمة وتستمر حتى مرحلة البلوغ، حتى بعد إعادة التواصل الاجتماعي. تبرز هذه النتائج العواقب العصبية البيولوجية المحتملة طويلة الأمد للحرمان الاجتماعي المبكر، لا سيما فيما يتعلق بوظيفة الميكروغليا ومرونة الدماغ.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في دور عامل التغذية العصبية المشتق من الميكروغليا (MG-BDNF) في السلوك الاجتماعي ووظائف خلايا الهرم في الطبقة V في القشرة الجبهية الأمامية الوسطى (mPFC). باستخدام نظام إيقاف مؤقت لتحفيز زيادة تعبير BDNF بشكل خاص للميكروغليا، وجدوا أن الفئران البالغة التي تعبر عن MG-BDNF بشكل مستمر أظهرت عجزًا اجتماعيًا كبيرًا وانخفاضًا في الاستثارة في خلايا الهرم في mPFC، كما يتضح من انخفاض تكرار النبضات وتغير ديناميات المدخلات المشبكية. من الجدير بالذكر أن تطبيع تعبير MG-BDNF خلال فترة المراهقة (من اليوم 21 بعد الولادة) أعاد كل من السلوك الاجتماعي والاستثارة العصبية، بينما أدى التطبيع الذي بدأ لاحقًا (من اليوم 45 بعد الولادة) إلى تحسين السلوك الاجتماعي ولكنه لم يصحح العجز الكهربائي، مما يشير إلى نافذة تطوير حاسمة لتأثير MG-BDNF على القدرات الاجتماعية.
بالإضافة إلى ذلك، سلطت الدراسة الضوء على وجود علاقة بين تعبير BDNF في البلعميات البشرية M2 والتجارب السلبية في الطفولة، مما يشير إلى أن آليات مماثلة قد تعمل في البشر. تؤكد النتائج على أهمية MG-BDNF في تطوير ووظيفة mPFC، لا سيما فيما يتعلق بالسلوك الاجتماعي، وتقترح أن التدخلات التي تستهدف MG-BDNF خلال فترات تطوير محددة قد يكون لها آثار علاجية على العجز الاجتماعي المرتبط بالاضطرابات النفسية العصبية. يدعو المؤلفون إلى مزيد من الاستكشاف للعلاقة بين التوازن المثير/المثبط والسلوك الاجتماعي، فضلاً عن الآثار الأوسع لـ MG-BDNF في العمليات العصبية التطورية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-024-02413-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38243072
Publication Date: 2024-01-19
Author(s): Takashi Komori et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This research investigates the role of microglia-derived brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the development of social behaviors associated with the medial prefrontal cortex (mPFC) during critical developmental periods in mice. The study reveals that social isolation during the juvenile period (postnatal days 21-35) leads to increased Bdnf expression in microglia and a subsequent reduction in sociability in adulthood. Transgenic mice with long-term overexpression of microglial BDNF exhibited impaired sociability and heightened inhibitory neuronal circuit activity in the mPFC. Notably, normalizing BDNF levels during the juvenile period restored sociability and mPFC electrophysiological function, while normalization at later ages improved sociability but did not rectify electrophysiological abnormalities.
Additionally, the research explores the implications of these findings for human sociability by examining the correlation between adverse childhood experiences and BDNF expression in human macrophages, which may serve as a proxy for microglia. The results indicate a positive correlation between adverse experiences and BDNF expression in M2 macrophages, but not in M1 macrophages. Overall, this study underscores the critical role of microglial BDNF in shaping experience-dependent social behaviors and suggests a potential link between childhood experiences and BDNF secretion in humans, highlighting its relevance for understanding social development across species.
Introduction
The introduction highlights the critical role of microglia in the development of neural circuits and synaptic refinement during a limited postnatal period in the sensory cortex of mice. This period is characterized by enhanced neural network plasticity, which is essential for normal brain development. Recent studies indicate that microglia are actively involved in this critical-period plasticity, influencing not only sensory functions but also social behaviors that undergo experience-dependent maturation during a specific postnatal window. For example, social isolation during days 21 to 35 postnatal (p21-p35) leads to irreversible social impairments in mice, linked to damage in the medial prefrontal cortex (mPFC), a region crucial for regulating social behaviors.
The introduction further emphasizes the involvement of microglia in the maturation of the mPFC and its associated sociability functions through activity-dependent neuroplasticity and synaptic pruning. Additionally, it notes the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), secreted by microglia, in the maturation of inhibitory interneurons and the closure of critical periods. While BDNF is known to facilitate learning-dependent synaptic plasticity, the specific influence of microglia-secreted BDNF (MG-BDNF) on cortical critical-period plasticity and behavior remains unclear. This study aims to investigate the time-specific effects of microglia on mPFC biology and social behavior, with a particular focus on MG-BDNF.
Methods
In this study, the authors utilized C57BL/6 J mice to investigate the effects of social isolation and Bdnf overexpression on microglial function. All animal protocols were approved by the Animal Care Committee of Nara Medical University, adhering to NIH guidelines. Mice were housed in a controlled environment with a 12-hour light-dark cycle and had unrestricted access to food and water. Juvenile social isolation (j-SI) mice were created by isolating mice from weaning age (postnatal day 21) for two weeks before regrouping them at postnatal day 35. In contrast, control mice were group-housed from weaning.
The study also involved the generation of microglia-specific Bdnf-overexpressing mice by crossing Iba1-tTA transgenic mice with Bdnf (tetO/tetO) homozygous mice, resulting in Iba1-tTA::Bdnf (tetO/+) mice. Both strains had a mixed genetic background of C57BL/6 J and 129/SvEv, and only F1 male mice were utilized for experimentation. To regulate Bdnf overexpression temporally, the mice were fed doxycycline (DOX)-containing chow either from weaning or adulthood, with a minimum two-week DOX administration prior to experimental procedures. Random selection from litters was employed for all experimental groups.
Results
The results of this study demonstrate that juvenile social isolation (j-SI) in C57BL/6 J male mice leads to significant social impairments and increased expression of Bdnf mRNA in microglia. Mice subjected to single housing from postnatal day 21 (p21) to p35 exhibited defective social behaviors, as evidenced by their performance in a three-chamber social preference test at two months of age. Despite no observable differences in general activity or anxiety levels in the open field test, the j-SI mice showed elevated Bdnf mRNA expression specifically in microglia from the cerebral and prefrontal cortexes compared to group-housed (GH) controls, indicating a localized response to social isolation.
Furthermore, by p35, the end of the j-SI period, microglial Bdnf mRNA expression in j-SI mice remained significantly higher than in GH mice, suggesting that the effects of juvenile social isolation on microglial Bdnf expression are enduring and persist into adulthood, even after re-socialization. These findings highlight the potential long-term neurobiological consequences of early social deprivation, particularly concerning microglial function and brain plasticity.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of microglial brain-derived neurotrophic factor (MG-BDNF) in social behavior and the functionality of layer V pyramidal cells in the medial prefrontal cortex (mPFC). Utilizing a tet-off system to induce microglia-specific BDNF overexpression, they found that adult mice with sustained MG-BDNF overexpression exhibited significant social impairments and reduced excitability in mPFC pyramidal cells, as evidenced by decreased spike frequency and altered synaptic input dynamics. Notably, the normalization of MG-BDNF expression during the juvenile period (from postnatal day 21) restored both social behavior and neuronal excitability, while normalization initiated later (from postnatal day 45) improved social behavior but did not rectify the electrophysiological deficits, suggesting a critical developmental window for MG-BDNF’s influence on social abilities.
Additionally, the study highlighted a correlation between BDNF expression in human M2 macrophages and adverse childhood experiences, indicating that similar mechanisms may operate in humans. The findings underscore the importance of MG-BDNF in mPFC development and function, particularly regarding social behavior, and suggest that interventions targeting MG-BDNF during specific developmental periods could have therapeutic implications for social deficits associated with neuropsychiatric disorders. The authors call for further exploration of the relationship between excitatory/inhibitory balance and social behavior, as well as the broader implications of MG-BDNF in neurodevelopmental processes.