DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02159-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40038255
تاريخ النشر: 2025-03-05
المؤلف: Cui Bai وآخرون
الموضوع الرئيسي: جودة حياة الناجين من سرطان الطفولة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في العلاقة بين الضغط النفسي، ميكروبيوتا الأمعاء، وتقدم سرطان الثدي. تُظهر الدراسة أن الضغط النفسي يعزز نمو الأورام الثديية وخصائص الخلايا الجذعية السرطانية، حيث تعتمد هذه التأثيرات على وجود ميكروبيوتا الأمعاء في نماذج الفئران الخالية من الجراثيم والمعالجة بالمضادات الحيوية. تشير التحليلات الميتاجينومية والميتابولومية إلى أن الضغط يغير بشكل كبير تركيب ميكروبيوتا الأمعاء، مما يزيد بشكل ملحوظ من وفرة *Akkermansia muciniphila* ويقلل من مستويات حمض الزبدة قصير السلسلة.
تخفف إضافة *A. muciniphila* النشطة، أو حمض الزبدة، أو نظام غذائي غني بالألياف يحتوي على حمض الزبدة بشكل فعال من التأثيرات المسرطنة والسلوكيات الشبيهة بالقلق المرتبطة بالضغط النفسي في نماذج الأورام. من الناحية الميكانيكية، يُظهر حمض الزبدة أنه يثبط مسار إشارة Wnt/β-catenin عن طريق تقليل تعبير LRP5، مما يقلل من خصائص الخلايا الجذعية في سرطان الثدي. علاوة على ذلك، يعمل حمض الزبدة كمانع لمثبطات هيستون ديأسيتيلز (HDAC)، مما يزيد من أسيتيلation هيستون H3K9 ويعزز تحلل mRNA الخاص بـ LRP5 من خلال تنشيط ZFP36. سريرياً، تجد الدراسة أن مستويات *A. muciniphila* في البراز ومستويات حمض الزبدة في المصل مرتبطة عكسياً بتعبير LRP5/β-catenin، وتوقعات سيئة، ومزاج سلبي لدى مرضى سرطان الثدي. توضح هذه النتائج آلية تعتمد على الميكروبيوتا تربط بين الضغط النفسي وخصائص الخلايا الجذعية السرطانية وتقترح مؤشرات حيوية سريرية واستراتيجيات علاجية محتملة لمرضى السرطان الذين يعانون من الضغط النفسي.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التأثير الكبير للضغط النفسي على تقدم السرطان، خاصة من خلال تأثيره على الخصائص الشبيهة بالخلايا الجذعية السرطانية. تؤسس رابطًا بين الضغط النفسي المزمن وعدم تنظيم الهرمونات المرتبطة بالضغط، مما يمكن أن يزيد من سوء الأورام السرطانية مثل التكاثر، وتكوين الأوعية، والهروب المناعي. يؤكد المؤلفون على دور الخلايا الشبيهة بالخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) في عدوانية الأورام والحاجة إلى استكشاف الآليات التي يؤثر بها الضغط النفسي على هذه الخلايا.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة الدور الناشئ لميكروبيوتا الأمعاء في ديناميات السرطان، مشيرة إلى أن عدم التوازن يمكن أن يؤثر على الالتهاب، والاستجابات المناعية، والاستقرار الجينومي، وكلها تساهم في تطور السرطان. يتم تسليط الضوء على بكتيريا الأمعاء المحددة، مثل *Fusobacterium nucleatum* و*Lactobacillus plantarum*، لتأثيراتها المتناقضة على خصائص الخلايا الجذعية السرطانية وحساسية العلاج. يقترح المؤلفون أن فهم التفاعل بين الضغط النفسي، ميكروبيوتا الأمعاء، وخصائص الخلايا الجذعية السرطانية يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة. يقدمون نتائج تشير إلى أن *Akkermansia muciniphila* ومشتقها حمض الزبدة يمكن أن يخفف من نمو الأورام الناتج عن الضغط وخصائص الخلايا الجذعية السرطانية، مما يقترح إمكانيتهما كمؤشرات حيوية ووسائل علاجية لمرضى سرطان الثدي الذين يعانون من اضطرابات المزاج.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تفصل المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية العمليات خطوة بخطوة المتبعة، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، والضوابط المطبقة للتحقق من النتائج. من خلال تقديم نظرة شاملة على الطرق، يؤسس هذا القسم الأساس للنتائج المقدمة في الدراسة، مما يسمح بالتقييم النقدي وإمكانية التكرار من قبل باحثين آخرين في هذا المجال.
النتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة أن ميكروبيوتا الأمعاء تلعب دورًا حاسمًا في تطور الأورام الناتج عن الضغط النفسي واكتساب خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية السرطانية. في التجارب التي شملت فئران خالية من الجراثيم (GF) وفئران خالية من مسببات الأمراض المحددة (SPF) تعرضت لضغط مستمر (CRS)، كانت الأورام في الفئران GF أصغر بكثير من تلك الموجودة في الفئران SPF. من الجدير بالذكر أن الضغط أدى إلى زيادة حجم الورم وتعبير عوامل الخلايا الجذعية (Nanog وSox2) في الفئران SPF، بينما كانت هذه التغيرات غائبة في الفئران GF. بالإضافة إلى ذلك، عكس العلاج بالمضادات الحيوية الذي أزال بكتيريا الأمعاء المفيدة التأثيرات الملحوظة في الفئران GF، مما يثبط نمو الأورام الناتج عن الضغط وتعبير عوامل الخلايا الجذعية. تؤكد هذه النتائج على أهمية ميكروبيوتا الأمعاء في التوسط في تأثيرات الضغط النفسي على تقدم السرطان.
كشف التحليل الإضافي أن الضغط النفسي غير تركيب الميكروبات المعوية، مما قلل بشكل ملحوظ من وفرة *Akkermansia muciniphila*، والتي كانت مرتبطة بزيادة خصائص الخلايا الجذعية السرطانية وسلوكيات شبيهة بالقلق. لم تؤدي إضافة *A. muciniphila* في الفئران المجهدة إلى تحسين السلوكيات الشبيهة بالقلق فحسب، بل أيضًا إلى تثبيط نمو الورم وتعبير عوامل الخلايا الجذعية. كما حددت الدراسة حمض الزبدة، وهو حمض دهني قصير السلسلة مرتبط بـ *A. muciniphila*، كمستقلب رئيسي يخفف من تقدم الأورام الناتج عن الضغط والقلق. من الناحية الميكانيكية، أظهر حمض الزبدة أنه يثبط إشارة LRP5 المعتمدة على Wnt/β-catenin، وهو مسار حاسم للحفاظ على خصائص الخلايا الجذعية السرطانية. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانية استهداف ميكروبيوتا الأمعاء ومستقلباتها كاستراتيجيات علاجية لتقدم السرطان المرتبط بالضغط.
المناقشة
في هذه الدراسة، يستكشف المؤلفون دور حمض الزبدة في تنظيم تحلل mRNA الخاص بـ LRP5 وآثاره على خصائص الخلايا الجذعية في سرطان الثدي تحت الضغط النفسي. يُظهرون أن حمض الزبدة لا يثبط نسخ LRP5 ولكنه يسرع من تحلل mRNA الخاص به من خلال تعزيز تعبير بروتين ربط ARE ZFP36. تتضمن هذه العملية ارتباط ZFP36 بالعناصر الغنية بـ AU في المنطقة غير المترجمة 3′ من mRNA الخاص بـ LRP5، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات LRP5 والحد من إشارة WNT/β-catenin، وهو أمر حاسم للحفاظ على الخصائص الشبيهة بالخلايا الجذعية السرطانية. تسلط الدراسة أيضًا الضوء على أن تأثيرات حمض الزبدة تتوسط من خلال تثبيط هيستون ديأسيتيلز، مما يؤدي إلى زيادة أسيتيلation الهيستون عند مُروّج ZFP36.
علاوة على ذلك، تكشف البيانات السريرية من مرضى سرطان الثدي عن وجود ارتباط بين الضغط النفسي، وانخفاض مستويات الميكروب المفيد *Akkermansia muciniphila*، وانخفاض مستويات حمض الزبدة، والتي ترتبط بزيادة تعبير LRP5 وβ-catenin. تشير النتائج إلى أن كل من *A. muciniphila* وحمض الزبدة يعملان كمؤشرات حيوية محتملة لسرطان الثدي، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من حالات مزاجية سلبية. يقترح المؤلفون أن التدخلات الغذائية التي تهدف إلى زيادة إنتاج حمض الزبدة يمكن أن تقدم فوائد علاجية لمرضى سرطان الثدي المتأثرين بالضغط النفسي، مما يربط ميكروبيوتا الأمعاء بتقدم السرطان وخصائص الخلايا الجذعية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02159-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40038255
Publication Date: 2025-03-05
Author(s): Cui Bai et al.
Primary Topic: Childhood Cancer Survivors\' Quality of Life
Overview
This research investigates the relationship between psychological stress, gut microbiota, and breast cancer progression. The study demonstrates that psychological stress enhances breast tumor growth and cancer stemness, with these effects being contingent on the presence of gut microbiota in both germ-free and antibiotic-treated murine models. Metagenomic and metabolomic analyses indicate that stress significantly alters gut microbiota composition, notably increasing the abundance of *Akkermansia muciniphila* and reducing levels of the short-chain fatty acid butyrate.
The supplementation of active *A. muciniphila*, butyrate, or a high-fiber diet rich in butyrate effectively mitigates the oncogenic effects and anxiety-like behaviors associated with psychological stress in tumor models. Mechanistically, butyrate is shown to inhibit the Wnt/β-catenin signaling pathway by decreasing LRP5 expression, thereby reducing breast cancer stemness. Furthermore, butyrate acts as a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, increasing histone H3K9 acetylation and promoting the decay of LRP5 mRNA through ZFP36 activation. Clinically, the study finds that fecal *A. muciniphila* and serum butyrate levels are inversely correlated with LRP5/β-catenin expression, poor prognosis, and negative mood in breast cancer patients. These findings elucidate a microbiota-dependent mechanism linking psychological stress to cancer stemness and suggest potential clinical biomarkers and therapeutic strategies for cancer patients experiencing psychological stress.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant impact of psychological stress on cancer progression, particularly through its influence on cancer stem-like characteristics. It establishes a link between chronic mental stress and the dysregulation of stress-related hormones, which can exacerbate cancer malignancies such as proliferation, angiogenesis, and immune evasion. The authors emphasize the role of cancer stem-like cells (CSCs) in tumor aggressiveness and the need to explore the mechanisms by which psychological stress influences these cells.
Furthermore, the paper discusses the emerging role of gut microbiota in cancer dynamics, noting that dysbiosis can affect inflammation, immune responses, and genomic stability, all of which contribute to cancer development. Specific gut bacteria, such as *Fusobacterium nucleatum* and *Lactobacillus plantarum*, are highlighted for their contrasting effects on cancer stemness and treatment sensitivity. The authors propose that understanding the interplay between psychological stress, gut microbiota, and cancer stemness could lead to novel therapeutic strategies. They present findings indicating that *Akkermansia muciniphila* and its metabolite butyrate can mitigate stress-induced tumor growth and cancer stemness, suggesting their potential as biomarkers and therapeutic agents for breast cancer patients experiencing mood disorders.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the step-by-step processes followed, including any statistical analyses performed to interpret the data.
Additionally, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and controls implemented to validate the results. By providing a comprehensive overview of the methods, this section establishes the foundation for the findings presented in the study, allowing for critical evaluation and potential replication by other researchers in the field.
Results
The results of this study demonstrate that gut microbiota plays a crucial role in psychological stress-induced tumor development and the acquisition of cancer stem-like traits. In experiments involving germ-free (GF) and specific pathogen-free (SPF) mice subjected to chronic restraint stress (CRS), tumors in GF mice were significantly smaller than those in SPF mice. Notably, stress led to increased tumor size and expression of stemness factors (Nanog and Sox2) in SPF mice, while these changes were absent in GF mice. Additionally, antibiotic treatment that depleted gut commensal bacteria mirrored the effects observed in GF mice, inhibiting stress-induced tumor growth and stemness factor expression. These findings underscore the importance of gut microbiota in mediating the effects of psychological stress on cancer progression.
Further analysis revealed that psychological stress altered the gut microbial composition, notably reducing the abundance of Akkermansia muciniphila, which was associated with increased cancer stemness and anxiety-like behaviors. Supplementation with A. muciniphila in stressed mice not only ameliorated anxiety-like behaviors but also inhibited tumor growth and stemness factor expression. The study also identified butyric acid, a short-chain fatty acid linked to A. muciniphila, as a key metabolite that mitigated stress-induced tumor progression and anxiety. Mechanistically, butyrate was shown to suppress LRP5-mediated Wnt/β-catenin signaling, a pathway critical for maintaining cancer stemness. Overall, these results highlight the potential of targeting gut microbiota and its metabolites as therapeutic strategies for stress-related cancer progression.
Discussion
In this study, the authors investigate the role of butyrate in regulating LRP5 mRNA decay and its implications for breast cancer stemness under psychological stress. They demonstrate that butyrate does not inhibit LRP5 transcription but accelerates its mRNA decay by promoting the expression of the ARE-binding protein ZFP36. This process involves the binding of ZFP36 to AU-rich elements in the 3′ untranslated region of LRP5 mRNA, leading to decreased LRP5 levels and subsequent suppression of WNT/β-catenin signaling, which is crucial for maintaining cancer stem-like properties. The study also highlights that butyrate’s effects are mediated through histone deacetylase inhibition, resulting in increased histone acetylation at the ZFP36 promoter.
Furthermore, clinical data from breast cancer patients reveal a correlation between psychological stress, reduced levels of the beneficial gut microbe Akkermansia muciniphila, and lower butyrate levels, which are associated with higher LRP5 and β-catenin expression. The findings suggest that both A. muciniphila and butyrate serve as potential biomarkers for breast cancer, particularly in patients experiencing negative mood states. The authors propose that dietary interventions aimed at increasing butyrate production could offer therapeutic benefits for breast cancer patients affected by psychological stress, thereby linking gut microbiota to cancer progression and stemness.